ALLTogether1

Ersterkrankung einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL)

Prospektive, internationale, multizentrische, randomisierte Phase-III Studie

Allgemeine Studienziele

• Für eine substantielle Patientengruppe (SR und IR – Low), die mit einem niedrigen Rückfallrisiko identifiziert wird, soll getestet werden, ob ein Verzicht auf Anthrazykline am Ende der Konsolidierungstherapie ohne Einbuße im ereignisfreien Überleben möglich ist. Diese Therapiephase ist geprägt von häufigen, schwerwiegenden Therapiekomplikationen, sowie mit gravierenden kardiovaskulären Spätfolgen assoziiert. Eine Therapiereduktion kann hier einen entscheidenden Beitrag zur Vermeidung von akuten und späten Therapiekomplikationen ermöglichen.
• Im IR-Low Arm wird zudem randomisiert getestet, ob ein Verzicht auf Dexamethason/Vincristin-Pulse in der Erhaltungstherapie ohne erhöhtes Rezidiv-Risiko möglich ist.
• Inotuzumab soll randomisiert in Patienten mit einem erhöhten Rezidivrisiko (IR-High) nach Ende der Konsolidierungstherapie eingesetzt werden. Inotuzumab verbindet die gerichtete Immuntherapie mit der klassischen Chemotherapie. Nachdem der Antikörper sich spezifisch über das CD 22-Epitop an die Oberfläche von B-Vorläufer-Leukämiezellen geheftet hat, wird das Zytostatikum Calicheamycin in die Zelle eingeschleust und bewirkt ein zielgerichtetes Abtöten der Leukämiezellen. Der Calicheamycin-konjugierte Antikörper entfaltet seine Wirkung unabhängig von Patienten-eigenen Immunzellen, die häufig unter der Chemotherapie geschwächt sind und den Behandlungserfolg mit zum Beispiel bi-spezifischen T-Zell-engagierenden Antikörpern wie Blinatumomab einschränken können. Erstmals wird dieses Medikament in der Erstlinientherapie bei Kindern mit ALL in Europa randomisiert getestet gegen eine Intensivierung der Erhaltungstherapie mit Thioguanin zusätzlich zur Standarderhaltungstherapie. Pharmakologische Studien der NOPHO-Studiengruppe ergaben, dass die Hinzunahme von Thioguanin mit einer deutlich gesteigerten Therapieintensität und Verringerung der Rückfallquote einhergeht.
• Prüfung der Effektivität und Sicherheit der Einführung von Imatinib ab Tag 15 der Induktion für Patienten, welche die ‚BCR/ABL like‘ Gensignatur aufweisen.
• Zudem sieht das Therapieprotokoll eine primäre Immuntherapie mittels CAR-T Zellen im Rahmen einer separaten Studie für Patienten mit einem unzureichenden Therapieansprechen und damit einem pEFS von unter 50% im Rahmen der verfügbaren, konventionellen Therapien vor. Die Einschlussmöglichkeit wird für HR Patienten mit B-Vorläufer-Leukämie und einer minimalen Resterkrankung von >= 0.01% zum Ende der Konsolidierung geprüft. Die Vorbehandlung im ALLTogether1 Protokoll sowie die logistischen Vorbereitungen zur Durchführung der CAR-T Zell Therapie sind notwendige Voraussetzungen, damit diese Patienten in einer separaten Studie erstmals im Rahmen der Erstlinientherapie CAR-T Zellen erhalten können. Europaweit ist das ALLTogether1 Protokoll damit die einzige Studie, welche diese innovative Therapiemodalität in der Erstlinienbehandlung ermöglicht.
• Prüfung des Einsatzes von zwei Blöcken Blinatumomab als Konsolidierungstherapie für Patienten mit Down-Syndrom, die im IR- oder HR-Therapiearm behandelt werden. Dabei wird ein überlegenes Ansprechen bei reduzierter Toxizität gegenüber der konventionellen Chemotherapie erwartet.

Alle Patienten erhalten eine risikoadaptierte Induktionschemotherapie mit oder ohne Doxorubicin. Nach der Induktion werden die Patienten gemäß den genetischen Faktoren sowie des Therapieansprechens in die Therapiearme Standard Risk (SR), Intermediate Risk (IR) und High Risk (HR) stratifiziert. Für die IR-Patienten findet an d78 in der Konsolidierung 2 eine weitere Knochenmarkpunktion zur Kontrolle des Therapieansprechens statt, welche der endgültigen Stratifizierung in die Therapiezweige IR-Low und IR-High dient. Die HR-Patienten erhalten an d50 und d71 eine Knochenmarkpunktion und werden je nach Genetik und Therapieansprechen in die Therapiezweige HR-Chemo und HR-SCT stratifiziert. Ebenfalls können HR-Patienten im Rahmen einer separaten Studie CAR-T-Zellen in der Erstlinientherapie erhalten.

Masterprotokoll

• Neu diagnostizierte Patienten mit T-lymphoblastischer oder B-Vorläufer Leukämie
• Alter zwischen 0 - 45 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose, mit der Ausnahme von Kindern unter 365 Tage mit B-Vorläufer-Leukämie und KMT2A-Rearragement (siehe Ausschlusskriterien)
• Vorliegen einer Einwilligungserklärung von Erziehungsberechtigten und Patienten (je nach nationalen Vorgaben) vor dem Beginn aller studienspezifischen Maßnahmen
• Bestätigung der ALL durch ein Referenzlabor
• Alle sexuell aktiven Frauen im gebärfähigen Alter benötigen einen negativen Schwangerschaftstest innerhalb der 14 Tage vor Behandlungsbeginn
• Vor jeder Intervention/Randomisation ist die Beachtung zusätzlicher Ein- und Ausschlusskriterien notwendig

Masterprotokoll

• Kinder im Alter unter 365 Tage bei Diagnose einer B-Vorläufer-Leukämie mit KMT2A-Rearragement. Diese Patienten sollten in die interfant Studie eingeschlossen werden
• Alter über 45 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose
• Patienten, die bereits eine andere Krebsdiagnose hatten (ALL ist Zweitmalignom); außer nach malignem Melanom, welches nur lokal-chirugisch behandelt wurde.
• Rezidiv der ALL
• Patienten mit reifer B-ALL
• Patienten mit Ph-positiver ALL (Vorliegen einer Translokation t(9;22)(q34;q11) und/oder eines BCR-ABL1 Fusionstranskriptes). Diese Patienten sollten in einer gesonderten Studie für Ph-positive ALL behandelt werden
• ALL als Folge eines Krebsprädispositionssyndroms (z.B. Li-Fraumeni-Syndrom, Keimbahn-ETV6 -Mutation), außer Down-Syndrome
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (> 10mg/m2/Tag) für mehr als eine Woche und/oder Behandlung mit Chemotherapie bis zu vier Wochen vor Diagnose
• Vorbestehende Kontraindikation für eine Behandlung im Rahmen des Protokolls
• Jede andere Erkrankung oder Zustand, der auf die Durchführung der Behandlung entsprechend des Studienprotokolls störend einwirkt, oder die fehlende Fähigkeit zur Kooperation und Compliance
• Bestehende Schwangerschaft zum Zeitpunkt der Diagnose
• Frauen/Mädchen im gebärfähigen Alter und geschlechtsreife Männer/Jungen, die sexuell aktiv sind und keine angemessenen Kontrazeptiva anwenden.
• Frauen während der Stillzeit
• Das Fehlen essentieller Daten zur Diagnose für die Registrierung