LBL 2018

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren mit neu diagnostiziertem lymphoblastischen Lymphom (LBL)

Internationale, gruppenübergreifende, multizentrische, offene, randomisierte, prospektive klinische Phase 3 Studie

Primäre Fragestellung

Randomisierung R1 (für alle Patienten der Schwerpunkt-Studienkohorte): Kann die kumulative Inzidenz für Rezidive mit Beteiligung des ZNS (ZNS Rezidiv, pCICR) durch eine Induktionsphase, in der die dreiwöchige Standard-Glukokortikoidtherapie mit Prednison (60mg/m²/d) plus Ausschleichen über 9 Tage durch eine 2-wöchige Dexamethasonbehandlung (10mg/m²/d) ersetzt wird, reduziert werden?
Randomisierung R2 (für Hochrisiko-Patienten der Schwerpunkt-Studienkohorte): Kann für diese Patienten die ereignisfreie Überlebenswahrscheinlichkeit (pEFS) durch den intensivierten Behandlungsarm (Protokoll Ib* und intensiviertes Protokoll M) im Vergleich zum Standard-Behandlungsarm (Protokoll Ib und Protokoll M) verbessert werden?

Sekundäre Fragestellung

• das pEFS und die kumulative Inzidenz für Rezidive/ZNS-Rezidive im Vergleich zur klinischen Studie EURO-LB 02
• das Gesamtüberleben (OS), definiert als Zeitraum von Diagnosestellung bis zum Tod (jeder Ursache) oder bis zum Datum des letzten Kontakts zu lebenden Patienten im Vergleich zur Studie EURO-LB 02
• die therapiebedingte Mortalität in den randomisierten Armen und im Vergleich zu EURO-LB02
• das Profil von unerwünschten Ereignissen und schweren unerwünschten Ereignissen in protokollspezifischen Elementen, in den Randomisierungs-Armen, während der Nachsorge und im Vergleich zu EURO-LB02
• die Durchführbarkeit und Ergebnisse der Risikostratifizierung
• die Identifikation prognostischer molekularer Marker für T-LBL
• die Durchführbarkeit der Evaluation der minimalen Resterkrankung (MRD) bei Kindern und Jugendlichen mit LBL

Stratifizierungsgruppen

Patienten werden nach ZNS-Status, Immunphänotyp, genetischen Markern und Stadium bei Diagnosestellung stratifiziert.
Die Standardrisikogruppe I/II> (SR I/II) nimmt Patienten auf, die folgende Kriterien erfüllen: : Precursor-B-Zell-Lymphom (pB-LBL) inklusive lymphoblastische Lymphome mit gemischtem Phänotyp (MPAL)-LBL (B/myeloid), Stadium I und II.
Die Standardrisikogruppe (SR) beinhaltet Patienten, die die folgenden Kriterien
erfüllen: T-Zell-lymphoblastisches Lymphom (T-LBL) inklusive MPAL LBL (T/myeloid oder T/B) Stadium I-IV ZNS negativ (Typ 1 oder 2) mit Mutationen in NOTCH1 und/oder FBXW7 (N/Fmut) oder nicht durchgeführter oder nicht eindeutiger molekularer Analyse, alle LBL mit insuffizienter Stratifizierung
Die Hochrisikogruppe (HR) beinhaltet Patienten, die die folgenden Kriterien
erfüllen: LBL jedes Immunphänotyps mit ZNS-Befall (ZNS Typ 3), T-LBL inklusive MPAL LBL (T/myeloid oder T/B) Stadium I-IV mit NOTCH1 und FBXW7 Wildtyp (N/Fwt), pB-LBL inklusive MPAL LBL (B/myeloid) Stadium III und IV

Behandlungsplan

Induktion: alle Patienten werden in die 1. Randomisierung eingeschlossen, unabhängig von der Risikostratifizierung. Die Patienten erhalten das Protokoll Ia entweder mit Prednison oder Dexamethason.
Die weitere Behandlung findet entsprechend der Riskogruppen statt.
Standardrisiko I/II: Alle Patienten erhalten das Protokoll Ib und das Protokoll M. Im Anschluss erhalten ale patienten eine Erhaltungstherapie.
Standardrisiko: Alle Patienten erhalten das Protokoll Ib, das Protiokoll M und das Protokoll II. Im Anschluss erhalten alle Patienten eine Erhaltungstherapie.
Hochrisiko: Alle Patienten werden in die 2. Randomisierung eingeschlossen. Die Patienten erhalten entweder die Standardtherapie mit Protokoll Ib, Protokoll M und Protokoll II oder den intensivierten Behandlungsarm mit Protokoll Ib* und intensiviertes Protokoll M und dann Protokoll II. Im Anschluss erhalten alle Patienten eine Erhaltungstherapie.

• Neu diagnostiziertes lymphoblastisches Lymphom
• Alter bei Diagnose <18 Jahre
• Registrierung des Patienten in einem teilnehmenden Prüfzentrum
• Schriftliche Einwilligung des Patienten (>14 Jahre oder gemäß lokaler Gesetzgebung und Regelung) und der Eltern oder der Sorgeberechtigten zur Studienteilnahme und zur Datenweitergabe und –Verarbeitung
• Bereitschaft der Patienten und der Prüfer/Pathologen adäquate Schnitte/Blöcke für die Referenz-(Molekular-)Pathologie und das Internationale Pathologie Panel und/oder frisches oder frisch gefrorenes
• Material für die genetische Stratifizierung zur Verfügung zu stellen, wenn diese Materialen nach diagnostischen Standardprozeduren verfügbar sind

• Lymphoblastisches Lymphom als Zweitmalignom
• Nicht Lymphom-bezogene relevante medizinische, psychiatrische oder soziale Bedingungen, die mit der Studien-Behandlung nicht vereinbar sind, wie unter anderem: Vorausgegangene Organtransplantation, Schwere Immunschwäche, Demyelinisierendes Charcot-Marie Tooth Syndrom, Schwere akute oder chronische Infektionen wie HIV, VZV und Tuberkulose, Harnwegsinfekt, Zystitis, Harnabflussstörungen, schweres Nierenversagen (Kreatinin-Clearance <20ml/min), Schwere Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3x ULN,
• Transaminasen >10x ULN), Myokardiale Insuffizienz, schwere Arrhythmien, Orale Ulcera und bekannte aktive Ulcera des Gastrointestinaltraktes, Bekannte Überempfindlichkeit/allergische Reaktion auf die Prüfmedikation und auf die Trägerstoffe (gelistet im Abschnitt 6.1 der jeweiligen Fachinformation)
• Vorbehandlung mit Steroiden ≥1mg/kg/d für mehr als zwei Wochen im letzten Monat vor Diagnosestellung
• Impfungen mit Lebendimpfstoffen innerhalb der letzten 2 Wochen vor Therapiebeginn
• Behandlungsbeginn mit einem anderen Protokoll oder Vorbehandlung mit zytostatischen Arzneimitteln
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie die mit dem Behandlungsprotokoll interferiert. Ausgenommen sind die Teilnahme am NHL-BFM Registry 2012 und an Studien mit anderen Endpunkten, die Aspekte der Supportivtherapie einbeziehen und parallel zur Studie LBL2018 durchgeführt werden können, ohne Einfluss auf das Ergebnis der LBL 2018 Studie zu nehmen (z.B. Studien zu Antiemetika, Antibiotika, Strategien zur psychosozialen Unterstützung)
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Jugendliche, die sexuell aktiv sind und nicht bereit sind, hocheffektive Verhütungsmittel (pearl index <1) bis zu 12 Monaten nach Beendigung der zytostatischen Therapie anzuwenden