MAKEI V

Extrakranielle, bösartige Keimzelltumoren

Multizentrisch, prospektiv, randomisiert

Primäres Studienziel

Anhand eines randomisierten Vergleichs soll beurteilt werden, ob die Wirksamkeit von Carboplatin der von Cisplatin bei der Behandlung von malignen Keimzelltumoren mit mittlerem, hohem oder sehr hohem Risiko in Bezug auf das ereignisfreie Überleben (EFS) nicht unterlegen ist.

Sekundäre Studienziele

• Auswertung des EFS und des Gesamtüberlebens der definierten Risikogruppen im Vergleich zu den Ergebnissen der MAKEI 96 Studie und anderen Publikationen.
• Auswertung der Toxizität während der randomisierten Behandlung mit Carboplatin bzw. Cisplatin in Bezug auf Dauer der Hospitalisierung sowie Anzahl transfundierter Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate
• Auswertung der Toxizität während und nach der randomisierten Behandlung mit Carboplatin bzw. Cisplatin in Bezug auf Ototoxizität, Nephrotoxizität, Kardiotoxizität und - fertilitätsrelevante endokrine Parameter. Auswertung der Patient-reported outcomes inklusive gesundheitsbezogener Fragebögen zur Lebensqualität und Fatigue. Bei erwachsenen Patienten: sexuelle Funktion und Fertilität.
• Implementierung einer standardisierten Dokumentation der angewandten chirurgischen Techniken und Auswertung der potentiellen Abweichungen von diesen Techniken auf das EFS.
• Auswertung der Toxizität während und der randomisierten Behandlung mit Carboplatin bzw. Cisplatin in Bezug auf Ototoxizität, Nephrotoxizität, Kardiotoxizität und - fertilitätsrelevante endokrine Parameter.
• Auswertung der Patient-reported outcomes inklusive gesundheitsbezogener Fragebögen zur Lebensqualität und Fatigue. Bei erwachsenen Patienten: sexuelle Funktion und Fertilität.
• Implementierung einer standardisierten Dokumentation der angewandten chirurgischen Techniken und Auswertung der potentiellen Abweichungen von diesen Techniken auf das EFS.
• Auswertung der in der MAKEI V Studiea ngewandten und auf einer standardisierten Stadienbestimmung und pathologischen Bewertung basierenden Risikostratifizierung im Vergleich zu der MAKEI 96 Studie. Niedriges Risiko: Auswertung der erweiterten Watch-and-Wait-Strategie bei lokalisierter Erkrankung, inklusive testikulärer Tumoren pT2N0M0, pT3-4N0M0 und ovariellen Tumoren FIGO Ic1 (ohne vaskuläre/ lymphatische Invasion für beide Lokalisationen); Auswertung der Prognose nach organerhaltender Operation bei lokalisiertem gonadalem Keimzelltumor. Mittleres Risiko: Auswertung der Reduktion der Chemotherapie-Zyklen in testikulären Tumoren pT1-T4N1M0 und pT3-T4N0M0 (mit vaskulärer/lymphatischer Invasion). Sehr hohes Risiko: Auswertung der Intensivierung der Behandlung bei nichtgonadalen Keimzelltumoren > 10 Jahren, testikuläre Tumoren pTx T2-T4, Any N, M1b und ovariellen Tumoren FIGO IV.
• Auswertung des radiologischen Ansprechensv nach zwei und ggf. vier Zyklen Carboplatin oder Cisplatin-haltiger Chemotherapie.
• Auswertung der Kinetik der Standard-Tumormarker nach jedem Zyklus Cisplatin oder Carboplatin-haltiger Chemotherapie.
• Korrelation der miRNA-Expressionslevel mit den Standard-Tumormarkern AFP und ß-HCG sowie klinischen Daten.

Die Behandlung erfolgt nach der Risikostratifizierung und innerhalb der spezifischen Risikogruppen, die nach Tumorlokalisation, Stadium, Alter und Resektionsstatus definiert sind. Zum Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffs wird die Konservierung von Tumormaterial für alle Risikogruppen, die in die Randomisierung einbezogen sind, dringend empfohlen.
Je nach Ausdehnung des Tumors wird vor Start der Chemotherpie der Tumor soweit wie möglich entfernt, oder, wenn das nicht möglich ist, zunächst eine Tumorbiopsie entnommen. Nach Beendigung der Chemotherapie wird eine operative Reevaluation durchgeführt mit dem Ziel, den Tumor zu entfernen.
Je nach Risikogruppe werden die Patienten nach der OP nur beobachtet (watch and wait) oder mit unterschiedlich intensiven, randomisierten, Chemotherapie-Regimen behandelt.

• Patienten mit bestätigtem extrakraniellem Keimzelltumor bis zum Alter von 17 Jahren und Patientinnen mit ovariellem Keimzelltumor bis zum Alter von 29 Jahren zum Zeitpunkt der schriftlichen Einwilligungserklärung
• Schriftliche Einwilligungserklärung vor dem Studieneinschluss der Eltern und/oder der erwachsenen Patientin
• Diagnose eines Chemotherapie-naiven extrakraniellen Keimzelltumors
• Karnofsky-Index >70% oder ECOG-Status 0-II
• Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von sieben Tagen vor Beginn der Behandlung bei Patientinnen in gebärfähigem Alter, im Fall eines ß-HCG-sezernierenden malignen Keimzelltumors muss die Schwangerschaft mit anderen angemessenen Methoden ausgeschlossen werden

Hinweis: Patienten im reproduktiven Alter sollten sich bereit erklären, während der Dauer der Studienbehandlung und bis mindestens 12 Monate nach Beendigung der Therapie eine angemessene Verhütung zu verwenden.

Hinweis: PatientInnen mit einem reifen Teratom können für eine konsilarische Betreuung an die Studie gemeldet werden - sie erhalten eine Registernummer.

• Schwangerschaft
• Laktation
• Unvollständige Daten zu Studieneinschluss, die die Einteilung in eine der Risikogruppen verhindern
• Nachweis von HIV Positivität
• Lebendimpfung innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Behandlung
• Sexuell aktive Jugendliche, die nicht bereit sind, bis 12 Monate nach Beendigung der Chemotherapie eine hochwirksame Verhütungsmethode (Pearlindex <1) anzuwenden
• Aktuelle oder kürzliche Behandlung (innerhalb von 30 Tagen vor dem Datum der schriftlichen Einwilligungserklärung) mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, ausgenommen Studien mit anderen Endpunkten als MAKEI V, die parallel zu MAKEI V durchgeführt werden können ohne sich zu beeinflussen, z.B. Studien zu Antiemetika, Antimykotika, Antibiotika, Strategien zu psychosozialer Unterstützung, etc.
• Jeder andere medizinische, psychiatrische, Medikations-bezogene oder soziale Zustand, der inkompatibel mit der Prüfplan-konformen Behandlung ist

Hinweis: Auf der Basis dieser Kriterien von der Studie ausgeschlossene Patienten können für die Registrierung als Follow-up Patient geeignet sein. Diese Patienten erhalten eine adäquate Behandlung aber werden nicht in Bezug auf primäre oder sekundäre Endpunkte ausgewertet.

Indikationsspezifische Ausschlusskriterien:

• Vorliegen eines Zweitmalignoms
• Vorliegen von präoperativ negativen Tumormarkern bei Diagnose und
• einer ausschließlich reinen Teratom-Histologie
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cisplatin, Carboplatin, Etoposid,
• Ifosfamid oder andere Bestandteile der Arzneimittel
• Hörbehinderung Grad 3 und 4 (CTCAE Vers.4.03)