AML-BFM 2012

Primäre Studienziele

• Verbesserung des ereignisfreien Überlebens von Kindern und Jugendlichen mit AML durch Clofarabin in Kombination mit Cytarabin und liposomalem Daunorubicin in der Induktionstherapie.
• Verringerung der Therapietoxizität und Verbesserung der Lebensqualität durch eine verkürzte Erhaltungstherapie, ohne die Prognose zu verschlechtern.

Sekundäre Studienziele

• Verbesserung des ereignisfreien Überlebens durch eine zyto-/molekulargenetisch und MRD basierte Risikoklassifikation, sowie eine umfassende biologische Charakterisierung zur Verbesserung der Therapiestratifizierung und als Grundlage molekularer Therapieoptionen.
• Erfassung der Nebenwirkungen der kombinierten Therapie molekular-wirksamer Substanzen in Kombination mit konventioneller Chemotherapie.
• Erfassung eines molekularen Rezidivs nach Abschluss der intensiven Chemotherapie durch MRD-Monitoring im peripheren Blut (bis Monat 18 ab Diagnose)

Therapiestratifizierung

Die Therapiestratifizierung in eine Standardrisiko-, eine intermediäre und eine Hochrisikogruppe erfolgt aufgrund der zyto-/molekulargenetischen Charakteristika der Leukämie. Die Bestimmung des Therapieansprechens kann für eine Umstratifizierung herangezogen werden.

Randomisierungen

Alle Protokollpatienten werden initial randomisiert (außer APL – nur ADxE) und erhalten entweder das Element ADxE (Cytarabin, L-Daunorubicin, Etoposid) oder CDxA (Clofarabin, Cytarabin, L-Daunorubicin).

In den Stratifizierungsgruppen Standard und Intermediär erfolgt eine 2. Randomisierung vor dem Therapieelement Erhaltungstherapie (kurze Erhaltungstherapie gegen lange Erhaltungstherapie).

Standardrisiko Gruppe

a. Inv(16) oder t(16;16)
b. Translokation t(8;21)
c. Translokation t(1;11)
d. Normaler Karyotyp und NPM1-Mutation / CEBPΑ Mutation(doppelt)

Es erfolgt eine Folgestratifizierung in die Gruppen SR-AML inv(16)/t(16;16) und SR-AML t(8;21), t(1;11), NPM1 / CEBPα Mutation.
Patienten mit schlechtem Therapieansprechen (Blastennachweis Tag 21-28; vor 2. Induktion) oder dem Nachweis einer FLT3-ITD werden in die intermediäre Risikogruppe umstratifiziert.

Therapie:
Patienten der Standardrisikogruppe mit inv(16)/AML FAB M4eo erhalten die Therapieelemente:
ADxE oder CDxA (Induktion 1), AI (Kurs 2), hAM (Kurs 3), HAE (Kurs 4). Die Erhaltungstherapie wird randomisiert.

Patienten der Standardrisikogruppe mit Translokation t(8; 21), t(1;11), normalem Karyotyp und NPM1-Mutation oder CEBPA-Mutation (doppelt) erhalten die Therapieelemente:
ADxE oder CDxA (Induktion 1), HAM (Induktion 2), AI (Kurs 3), hAM (Kurs 4), HAE (Kurs 5). Die Erhaltungstherapie wird randomisiert (lang gegen kurz)

Intermediäres Risiko

Alle AML, die die Kriterien für SR und HR nicht erfüllen.
Bei sehr schlechtem Therapieansprechen kann unter Berücksichtigung von Zyto-/und Molekulargenetik die Umstratifizierung in die Hochrisikogruppe erfolgen.

Therapie:
Patienten der Intermediären Risikogruppe erhalten die Therapieelemente:
ADxE oder CDxA (Induktion 1), HAM (Induktion 2), AI (Kurs 3), hAM (Kurs 4), HAE (Kurs 5). Die Erhaltungstherapie wird randomisiert (lang gegen kurz).

Hochrisiko

Patienten mit dem Nachweis folgenden zyto-/molekulargenetischen Aberrationen:

Translokationen:
inv(3)/t(3;3)(q21q26.2)
t(6;9)(p23;q34)
t(7;12)( q36;p13)
t(4;11)(q21;q23)
t(5;11)(q35.3;p15)
t(6;11)(q27;q23)
t(10;11)(p12;q23)
t(9;22)(q34;q11)

Monosomie 7 (nicht in Kombination mit günstigen Aberrationen)
12p-Aberration
komplexer Karyotyp mit mehr als 3 Aberrationen, mindestens einer strukturellen Aberration und keine rekurrente Translokation

Therapie:
Patienten der Hochrisikogruppe erhalten die Therapieelemente:
ADxE oder CDxA (Induktion 1), HAM (Induktion 2), AI (Kurs 3), hAM (Kurs 4). In 1. Remission schließt sich eine allogene Stammzelltransplantation an (AML-SCT).

Therapiegruppen mit besonderen Anforderungen oder abweichenden Therapieplänen:
AML-FAB M6
AML mit isolierter Monosomie 7
Diagnose AML FAB M7 und GATA1 Mutation (mit Trisomie 21 Mosaik): Sobald nachgewiesen wird, dass es sich um eine GATA1 Mutation assoziierte Leukämie handelt, sollte die Therapie zur Reduktion der Toxizität gemäß ML-DS Register behandelt werden.
Myeloische Leukämie bei M. Down werden primär im Register ML-DS behandelt.

• Diagnose einer AML (lt. Aktueller WHO Klassifikation)
• Akute Leukämie mit gemischter Linienzuordnung und myeloischer Dominanz (MPAL; lt. WHO-Klassifikation: eingeschlossen dominant myeloisch biphänotypische Leukämien und akute undifferenzierte Leukämie (AUL))
• Alter 0 bis 18 Jahre (vollendetes 18. Lebensjahr)
• Einwilligungserklärung zur Studienteilnahme und zur Datenverarbeitung und -weitergabe liegen vor

• Patienten mit einer akuten Promyelozytenleukämie / AML mit t(15;17); PML/RARA -> Register AML-BFM 2012 oder Klinische Studie zur APL, falls verfügbar
• Vorerkrankung/Syndrome, die eine Behandlung ausschließen -> Register AML-BFM 2012
• Patienten mit Trisomie 21 und ML-DS und/oder transientem myeloproliferativem Syndrom -> Register AML-BFM 2012
• Akute bilineäre Leukämien ->Register AML-BFM 2012
• Sekundäre akute myeloische Leukämien -> Register AML-BFM 2012
• Ablehnung der Therapie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung, deren Invention die Fragestellungen dieser Studie beeinträchtigen könnten
• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Überempfindlichkeit gegen Clofarabin
• Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter, die eine effektive Schwangerschaftsverhütung ablehnen
• Vortherapie mit zytostatischen Medikamenten von mehr als 14 Tagen -> Regisger AML-BFM 2012