HIT HGG 2013

hochgradig malignes Gliom, diffuses intrinsisches Ponsgliom und Gliomatosis cerebri

Ziel der vorliegenden Studie ist die Klärung der Frage, ob die zusätzliche Verabreichung des Histon-Deacetylase- (HDAC-)Inhibitors Valproinsäure (VPA) parallel zur Radiochemotherapie und Erhaltungstherapie mit Temozolomid ein verbessertes Überleben in der zu untersuchenden Patientenpopulation bedingen kann. Dazu soll die Temozolomid-Radiochemotherapie mit VPA mit einer Temozolomid-Radiochemotherapie-Vergleichskohorte aus der klinischen Vorgängerstudie HIT-HGG-2007 verglichen werden.
Neben der therapeutischen Effizienz mittels Bestimmung des ereignisfreien Überlebens (event-free survival, EFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) werden auch behandlungsbedingte Toxizitäten untersucht.

Nach der Sicherung der Diagnose durch das Referenzzentrum erfolgt der Einschluss in die Studie.
Nach Beginn der Induktionstherapie mit VPA erfolgt die kombinierte Radiochemotherapie (fraktionierte Lokalbestrahlung mit einer Gesamtdosis von 54-60 Gy und täglich dazu orales Temozolomid für maximal 49 Tage) und zusätzlich täglich orale Valproinsäure.
Vier Wochen nach Beendigung der simultanen Radiochemotherapie beginnt eine jeweils 5 Tage dauernde Behandlung mit oralem Temozolomid [150-200 mg/m2/d], die im Abstand von 28 Tagen insgesamt 12 Mal wiederholt wird. VPA wird bis zum 28. Tag des zwölften Temodal-Zyklus verabreicht.

• Neu diagnostizierte, bisher unbehandelte und durch referenzhistologische Begutachtung bestätigte hochgradige diffuse Gliome (WHO Grad IV / CNS WHO Grad 4 und WHO Grad III / CNS WHO Grad 3 sowie Gliome nicht eindeutig bestimmbaren WHO Grades)
• Neudiagnostizierte, bisher nicht behandelte und durch referenzradiologische Begutachtung gesicherte diffuse intrinsische Ponsgliome
• Neudiagnostizierte, bisher nicht behandelte, durch referenzradiologische Begutachtung gesicherte Gliomatosis cerebri aller WHO-Grade
• Patientenalter bei Diagnosestellung ab 3 Jahre und unter 18 Jahre
• Schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme durch den Patienten bzw. dessen gesetzlichen Vertreter

• Vom Studienprotokoll abweichende Vorbehandlung eines diffusen hochgradigen Glioms (WHO Grad IV / CNS WHO Grad 4 oder WHO Grad III / CNS WHO Grad 3 oder nicht eindeutig bestimmbaren WHO Grades), eines (radiologisch gesicherten) diffusen intrinsischen Ponsglioms oder einer (radiologisch gesicherten) Gliomatosis cerebri
• Bekannte Allergien/Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikation und/oder Dacarbazin
• Eine vorausgegangene Chemotherapie innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn der Behandlung nach HIT-HGG-2013 oder eine Bestrahlung, welche die protokollgerechte Durchführung der Radiotherapie entsprechend des vorliegenden Protokolls nicht mehr erlaubt. Dies gilt in erster Linie für Patienten mit einem therapieinduzierten hochgradigen Gliom nach vorausgegangener Behandlung eines anderen malignen Hirntumors (z. B. Medulloblastom, Ependymom oder Kraniopharyngiom). Sofern frühere onkologische Therapien der protokollgerechten Behandlung nicht entgegenstehen, können diese Patienten mit hochgradigem Gliom als Zweitmalignom an der HIT-HGG-2013 Studie teilnehmen.
• Andere (simultane) Malignome
• Schwangerschaft / Stillen
• Sexuell aktive Patienten, die eine zuverlässige Kontrazeption ablehnen (z.B. orale Kontrazeption; Intrauterinpessar, Kondome in Kombination mit Spermiziden)
• Aktuelle oder kürzlich (innerhalb der letzten 30 Tage vor Start der Behandlung nach HIT-HGG-2013) stattgefundene Behandlung mit einer anderen Studienmedikation oder Teilnahme in einer anderen Behandlungsstudie. Klinische Hinweise (z. B. ein constitutional mismatch repair deficiency score ≥ 3; Wimmer et al. 2014) und/oder andere Hinweise (z. B. fehlende intratumorale immunhistochemische Expression von mindestens einem der Mismatch-Repair-Proteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, und/oder eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität) auf einen vorliegenden biallelischen (konstitutionellen) Mismatch-Repair-Defekt (bMMRD / CMMRD) oder einen vorliegenden heterozygoten Mismatch-Repair-Defekt (hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom-Syndrome/HNPCC Syndrom/Lynch Syndrom): Diesen Patienten und ihren Verwandten sollte eine humangenetische Beratung angeboten werden. Außerdem sollte der Befund umgehend durch weitere genetische Untersuchungen überprüft werden. Da diese Patienten wahrscheinlich nicht deutlich vom Behandlungskonzept der HIT-HGG-2013-Studie profitieren, sollten alternative Behandlungsmethoden (Bouffet et al. 2016) in Betracht gezogen werden. Patienten mit klinischem Verdacht auf eine vorliegende Neurofibromatose (Typ 1) können die gleichen Symptome zeigen wie CMMRD-Patienten. Daher sollten sie auf eine möglicherweise vorliegende CMMRD hin untersucht werden.
• Sehr schlechter klinischer Allgemeinzustand mit Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung und/oder intravenösen Katecholamingabe und/oder schwerster neurologischer Schädigung vergleichbar einem Koma oder Tetraplegie mit vollständiger Aufhebung der Kommunikationsfähigkeit (Taubheit, Blindheit und Mutismus)
• Vorbekannte schwere Begleiterkrankung (z. B. schwerer angeborener Immundefekt); bekannte Tumorprädispositionssyndrome, die ein adäquates Ansprechen der Therapie nach HIT-HGG-2013 nicht beeinträchtigen, stellen kein Ausschlusskriterium a priori dar
• Bekannte HIV-Positivität
• Vorbekannte schwerwiegende manifestierte Lebererkrankungen wie Porphyrie oder eine eigen- oder familienanamnestische schwere hepatische Dysfunktion, insbesondere medikamentenassoziiert
• Vorbekannte schwerwiegende Erkrankung der Bauchspeicheldrüse
• Vorbekannte tödlich verlaufende Leberdysfunktion bei Geschwistern, die mit Valproinsäure behandelt wurden
• Bekannter Defekt des Harnsäurezyklus
• Vorbekannte Erkrankungen mitochondrialen Ursprungs, hervorgerufen durch genetische Mutationen im Gen der Polymerase Gamma (POLG)
• Vorbekannte schwerwiegende Gerinnungsstörungen (im Fall einer Thrombopenie bitte vor Behandlungsbeginn die Grundvoraussetzungen zum Blutbild beachten)
• Der Einsatz von Valproinsäure im Rahmen der Behandlung einer vorbestehenden Epilepsie (Ausnahme: Die Behandlung einer tumorassoziierten Epilepsie mit Valproinsäure wird toleriert, sofern der Zeitabstand zwischen Start der Behandlung mit VPA und Studieneinschluss max. 8 Wochen beträgt.