HR-NBL-2

Das Hochrisiko-Neuroblastom stellt die größte Untergruppe der Neuroblastom-Erkrankung dar. Die Prognose der Patienten konnte in den letzten Jahren stetig durch eine intensivierte Induktionstherapie, die Operation des Primärtumors, die Hochdosistherapie mit nachfolgendem autologen Stammzell-Rescue, die Radiotherapie und die Immuntherapie verbessert werden. Als Ergebnis dieser Strategie liegt das ereignisfreie Überleben (EFS) aktuell bei insgesamt ungefähr 40% und, für jene Patienten, die alle Therapieelemente abschließen konnten, bei 55%. Dennoch ist eine weitere Verbesserung der Prognose der Patienten notwendig.

Primäre Studienziele

R-I:
Vergleich der EFS Rate von zwei Induktionsregimen, GPOH und RAPID COJEC bei Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom.
R-HDC:
Vergleich der EFS Rate einer einzelnen Hochdosistherapie mit Busulfan und Melphalan (Bu-Mel) versus einer Tandem-Hochdosistherapie mit Thiotepa gefolgt von Bu-Mel bei Hochrisiko-Neuroblastom-Patienten.
R-RTx:
Vergleich der EFS Rate von 21,6 Gy Radiotherapie auf das präoperative Tumorbett versus 21,6 Gy Radiotherapie auf das präoperative Tumorbett und einem sequenziellen Boost auf 36 Gy auf Resttumorgewebe bei Patienten mit makroskopischer Resterkrankung nach Operation und Hochdosistherapie.

Dies ist eine internationale, multizentrische, open-label, randomisierte Phase-III-Studie für Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom. Sie enthält drei aufeinanderfolgende Randomisierungen zum Vergleich von Strategien für die Induktionstherapie, Konsolidierungstherapie und Radiotherapie.
Die erste Randomisierung (R-I) vergleicht die Effektivität von zwei Induktionstherapien (RAPID COJEC und GPOH) in einem Phase-III-Setting. Die Randomisierung für R-I wird nach Alter, Stadium, MYCN-Status und Land stratifiziert.
Wenn die Eltern oder der Patient die Randomisierung ablehnen, erhält der Patient die Standardbehandlung (in Deutschland GPOH).
Die Behandlung im Anschluss an die Induktionschemotherapie wird abhängig von der Beurteilung des Metastasenansprechens nach der
Induktionschemotherapie erfolgen.
  1. Bei ausreichendem metastatischen Ansprechen:
(partielles metastatisches Ansprechen (Reduktion der Metastasen über 50 %) und SIOPEN-Score ≤ 3 für Patienten mit einem mIBG-aviden Tumor oder mindestens eine 50 %ige Reduktion der FDG-speichernden Läsionen im PET-Scan für nicht mIBG-avide Tumoren) werden die Patienten mit RHDC und R-RTx weitermachen.
Die zweite Randomisierung (R-HDC) wird die Effektivität einer einzelnen Hochdosistherapie mit Bu-Mel versus einer Tandem Hochdosistherapie mit Thiotepa, gefolgt von Bu-Mel vergleichen. Die Randomisierung für R-HDC wird nach Alter, Stadium, MYCN-Status, Induktionstherapie, Ansprechen auf die Induktionstherapie und Land stratifiziert. Das Ergebnis der Lokaltherapie in diesem Phase-III-Setting wird durch das Vorhandensein von makroskopischen Tumorresten nach der Operation des Primärtumors und der Hochdosistherapie bewertet.
Im Falle von makroskopischer Resterkrankung wird die Randomisierung (R-RTx) durchgeführt. Die Radiotherapie von 21,6 Gy auf das
präoperative Tumorbett wird gegen die gleiche Behandlung plus einem sequentiellen Boost von zusätzlichen 14,4 Gy auf die makroskopische Resterkrankung randomisiert.
2. Im Falle eines nicht ausreichenden Ansprechens der Metastasen auf die Induktionschemotherapie
(insuffizientes metastatisches Ansprechen mit kleiner 50 % Reduktion der Metastasen oder SIOPEN-Score > 3) werden die Patienten zusätzlich mit 3 Behandlungen mit Irinotecan-Temozolomid (TEMIRI) behandelt. Die Randomisierung für R-HDC wird in diesem Fall nicht stattfinden. Es folgt die Tandem Konsolidierung mit Thiotepa und dann Bu-Mel, wobei auf jede Behandlung eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSC) folgt.

Bei Diagnose (oder nach bis zu 21 Tagen nach einem Zyklus Chemotherapie für Patienten mit lokalisiertem Neuroblastom mit MYCN
Amplifikation).

R-I Einschlusskriterien

• Sichere Diagnose eines Neuroblastoms nach den SIOPEN-modified International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Kriterien.
• Das Hochrisiko-Neuroblastom wird definiert als: Stadium M Neuroblastom im Alter über 365 Tage bei Diagnose (keine obere Altersgrenze) und Stadium Ms 12-18 Monate, jeder MYCN status* oder L2, M oder Ms Neuroblastom with MYCN Amplifikation, jedes
• Alter (* In Deutschland werden Patienten unter 18 Monaten mit Stadium M und ohne MYCN Amplifikation nicht in die HR-NBL2 Studie eingeschlossen.)
• Keine vorausgegangene Chemotherapie (bis auf einen Zyklus Etoposid-Carboplatin oder in Deutschland oder den Niederlanden einen
• Zyklus des aktuellen Protokolls für Neuroblastome mit niedrigem- oder intermediärem Risiko.)
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Blut) innerhalb der 7 Tage vor
• Behandlungsbeginn haben. Sexuell aktive Patienten müssen einwilligen, akzeptable und effektive Methoden zur Empfängnisverhütung während der Therapie und ein Jahr darüber hinaus anzuwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind definiert in den CTFG Guidelines
• “Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials”. Stillende Patientinnen müssen einwilligen abzustillen.
• Schriftliche Einwilligung, an der Randomisierung R-I teilzunehmen durch den Patienten oder bei minderjährigen Patienten durch die
• Sorgeberechtigten, sowie eine altersgerechte Zustimmung des Patienten.
• Der Patient muss in dem Land, in dem die Behandlung stattfindet, krankenversichert sein.
• Der Patient sollte in der Lage und damit einverstanden sein, die erforderlichen Eingriffe, Therapien und Untersuchungen durchführen zu
• lassen.

Im Falle der Ablehnung des Patienten oder der Sorgeberechtigten, an der Randomisierung R-I teilzunehmen sowie für den Fall, dass eine Randomisierung aufgrund von Nieren- oder Leberschäden nicht möglich ist, kann der Patient trotzdem an der HR-NBL2 Studie teilnehmen. Voraussetzung ist die Einwilligung innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Chemotherapie. Die Induktionstherapie erfolgt dann gemäß dem Standard im jeweiligen Land. Eine Teilnahme an den Randomisierungen R-HDC und R-RTx ist möglich.

R-HDC Einschlusskriterien

• Stadium M Neuroblastom, älter als 365 Tage bei Diagnose mit jedem MYCN Status, AUSSER Patienten mit Stadium M oder Ms Neuroblastom im Alter von 12-18 Monaten mit lediglich numerischen chromosomalen Alterationen und in kompletter Remission der
• Metastasen am Ende der Induktion. Diese Patientengruppe wird nach der Induktionstherapie vom Protokoll ausgeschlossen. (In
• Deutschland sind diese Patienten primär keine Studienteilnehmer) ODER - L2, M oder Ms Neuroblastom mit MYCN Amplifikation
• Alter unter 21 Jahre
• Komplette Remission (CR) oder partielle Remission (PR) der Metastasen: Skelett: MIBG uptake (oder FDG-PET uptake bei MIBG-nichtaviden Tumoren) in Vollremission oder SIOPEN Score ≤ 3 und mindestens 50% Reduktion im mIBG Score (oder ≤ 3 Knochenläsionen und mindestens 50 % weniger FDG-PET-avide Knochenläsionen in der Zahl für MIBG-nicht-avide Tumore). Knochenmark: CR oder “minimal disease” (MD) nach den “International Neuroblastoma Response Criteria” [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017]. Andere Metastasen: Komplette Remission nach der Induktionstherapie und eventuellen Operation.
• Voraussetzungen hinsichtlich Organfunktion und Allgemeinzustand: Leistungsstand/Leistungsstatus (Karnofsky, Lansky) ≥ 50%; Hämatologischer Status: neutrophile Granulozyten> 0,5 x 109/L, Thrombozyten > 20 x 109/L; Herzfunktion: Verkürzungsfraktion ≥ 28% oder Ejektionsfraktion ≥ 55% im Echokardiogramm, keine klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz. Normaler pulmonalarterieller Druck; Normalbefund im Röntgen Thorax und normwertige Sauerstoffsättigung; Abwesenheit jeglicher Toxizität ≥ Grad 3.
• Ausreichend gesammelte Stammzellen; Minimum: 6 x 10*6 CD34+ Zellen/kg Körpergewicht, eingefroren in 3 separaten Fraktionen.
• Schriftliche Einwilligung, an der Randomisierung R-HDC teilzunehmen durch den Patienten, oder bei minderjährigen Patienten durch die
• Sorgeberechtigten, sowie eine altersgerechte Zustimmung des Patienten.
• Der Patient muss in dem Land, in dem die Behandlung stattfindet, krankenversichert sein.
• Der Patient sollte in der Lage und damit einverstanden sein, die erforderlichen Eingriffe, Therapien und Untersuchungen durchführen zu
• lassen.

Im Falle, dass eine Teilnahme an der Randomisierung R-HDC abgelehnt wird oder nicht ausreichend Stammzellen für eine Tandem
Transplantation vorhanden sind, jedoch mindestens 3 x 10*6 CD34+ Zellen/kg Körpergewicht vorhanden sind, im Falle, dass der Patient
älter als 21 Jahre ist oder der Patient aufgrund von Nieren- oder Leber-Toxizität nicht an der Randomisierung R-HDC teilnehmen kann
- in all diesen Fällen wird die Hochdosistherapie mit Bu-Mel durchgeführt. Eine Teilnahme an der Randomisierung R-RTx ist möglich.

R-RTx-Einschlusskriterien

Im Falle einer lokalen makroskopischen Resterkrankung, können Patienten an der Randomisierung R-RTx teilnehmen, wenn folgende
Kriterien erfüllt sind:

• keine Hinweise auf eine Erkrankungsprogression nach der Hochdosistherapie
• Intervall zwischen der letzten ASCR und der Radiotherapie muss zwischen 60 und 90 Tagen betragen.
• Leistungsstand/Leistungsstatus (Karnofsky, Lansky) ≥ 50%.
• Hämatologische Regeneration: Neutrophile Granulozyten >0.5x109/L, Thrombozyten > 20x109/L.
• Schriftliche Einwilligung, an der Randomisierung R-RTx teilzunehmen durch den Patienten, oder bei minderjährigen Patienten durch die
• Sorgeberechtigten, sowie eine altersgerechte Zustimmung des Patienten.
• Der Patient muss in dem Land, in dem die Behandlung stattfindet, krankenversichert sein.
• Der Patient sollte in der Lage und damit einverstanden sein, die erforderlichen Eingriffe, Therapien und Untersuchungen durchführen zu
• lassen.

Im Falle einer Ablehnung der Randomisierung, erfolgt eine Bestrahlung von 21,6 Gy auf das präoperative Tumorbett und Fortführung der weiteren Therapie im Protokoll.

Hauptausschlusskriterium spezifisch für die Randomisierung R-I (RAPID COJEC/GPOH):

• Abflussbehinderung der Harnwege
• Schwere Rhythmusstörung, Herzinsuffizienz, vorbestehender Myokardinfarkt, akute inflammatorische Erkrankung des Herzens
• Schwere periphere Neuropathie
• Demyelinisierende Form des Charcot-Marie-Tooth Syndroms
• Hörstörung
• Gleichzeitige prophylaktische Einnahme von Phenytoin
• Kardiorespiratorische Erkrankung, die eine Hyperhydrierung ausschließt

Ausschlusskriterien spezifisch für die Randomisierung R-HDC

• Patienten mit einem unzureichenden metastatischen Ansprechen am Ende der Induktionstherapie (SIOPEN-Score >3 oder Ansprechen von weniger als 50 % des SIOPEN mIBG-Score oder bei einem nicht mIBG-aviden Tumor eine Abnahme der sichtbaren Läsionen um weniger als 50 % oder mehr als 3 verbleibende Läsionen auf dem FDG PET-Scan) sind nicht für die R-HDC geeignet.

Hauptausschlusskriterien für alle Randomisierungen (R-I, R-HDC und RRTx):

• Jede Nichterfüllung der Einschlusskriterien von R-I, R-HDC oder R-RTx führt dazu, dass der Patient nicht in die jeweilige Randomisierung eingeschlossen werden kann. Trotzdem bleiben die Patienten in der Studie, erhalten für das betreffende Therapieelement die Standardtherapie und können potenziell für weitere Randomisierungen eingeschlossen werden.
• Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3.0 x des oberen (Toxizität ≥ Grad 2). Im Falle einer Toxizität über Grad 2 bitten wir Sie,
• den „National Coordinating Investigator“ zu kontaktieren, um die Möglichkeit eines Einschlusses individuell zu diskutieren.
• Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance und/oder GFR kleiner 60 ml/min/1.73m² (Toxizität ≥ Grad 2). Falls die GFR kleiner 60ml/min/1.73m² liegt, bitten wir Sie, den „National Coordinating Investigator“ zu kontaktieren, um die Möglichkeit eines Einschlusses individuell zu diskutieren.
• Atemnot in Ruhe und/oder Sauerstoffsättigung unter 95% bei Raumluft.
• Jede unkontrollierte zwischenzeitliche Erkrankung oder Infektion, die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.
• Patienten die unter einer Vormundschaft stehen oder sich von Rechts wegen unter Freiheitsentzug befinden oder nicht-einwilligungsfähig sind, können nicht an der Studie teilnehmen.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Verabreichung eines Prüfpräparates.
• Gleichzeitige Verabreichung einer Gelbfieberimpfung oder anderer Lebendimpfungen.
• Bekannte Erdnuss- oder Sojaallergie
• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss
• Schwangere oder stillende Frauen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Studienmedikamenten
• Begleitende Anwendung von Johanniskraut