PersoMed-I

Primäres Studienziel

Vergleich des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch zentrale Auswertung der Ergebnisse einer personalisierten, intensitätsmodulierten Therapie (experimenteller Arm; Sonidegib) mit der Standardtherapie (modifizierter NOA-07) in der SHH-aktivierten Untergruppe bei postpubertären Patienten mit neu diagnostiziertem Standardrisiko-Medulloblastom.

Sekundäre Studienziele

• Vergleich des PFS durch zentrale Auswertung in den Untergruppen WNT-Medulloblastom und Gruppe 4
• Vergleich des PFS durch den lokalen Prüfarzt in den 3 molekularen Untergruppen
• Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) in den 3 molekularen Subgruppen
• Beurteilung des Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils
• Beurteilung der kurz- und langfristigen gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) mit besonderem Schwerpunkt auf der Skala für soziale Funktionsfähigkeit
• Beurteilung der mit dem Überleben verbundenen Probleme (Angst vor Rezidiv, Probleme mit Versicherungen/Hypotheken, Arbeitschancen, Lebenspläne/Ziele und Beziehungen zu Familie oder Freunden)
• Beurteilung der kurz- und langfristigen neurokognitiven Funktion (NCF)
• Beurteilung der kurz- und langfristigen endokrinen Funktion
• Bewertung der Inzidenz sekundärer maligner Erkrankungen

Standard Arm randomisierte Patienten
Chemotherapie: Alle Arme bestehen aus dem NOA-07-Schema mit Modifikationen (Verringerung der Vincristin-Dosisintensität auf 1,5 mg/m2 jede zweite Woche (max. 2 mg), Verringerung der Chemotherapie-Dosis auf 6 Zyklen.
Radio-Chemotherapie (Postpubertär unter 18 Jahre SHH (p53wt) M0)
Bestrahlung der kranio-spinalen Achse mit 23,4 Gy in 13 Tagesfraktionen zu 1,8 Gy, gefolgt von einer zusätzlichen Bestrahlung des Tumors mit 30,6 Gy in 17 Tagesfraktionen zu 1,8 Gy, so dass sich eine Gesamtdosis von 54,0 Gy in 30 Tagesfraktionen zu 1,8 Gy ergibt. Zusätzlich Vincristin 1,5 mg/m2 (max. 2 mg) intravenös jede zweite Woche (Tag 1, 15 und 29 während der Strahlentherapie).
Erhaltungstherapie: Lomustin 75 mg/m2 p.o. (oral) (Tag 1 eines 6-wöchigen Zyklus); Cisplatin 70 mg/m2 IV (Tag 1 eines 6-wöchigen Zyklus); Vincristin 1,5 mg/m2 (max. 2 mg) IV (Tag 1 und 15 eines 6-wöchigen Zyklus); bis zu 6 Zyklen.

Experimenteller Arm randomisierte Patienten
Chemotherapie: Alle Arme bestehen aus dem NOA-07-Schema mit Modifikationen (Verringerung der Vincristin-Dosisintensität auf 1,5 mg/m2 jede zweite Woche (max. 2 mg), Verringerung der Chemotherapie-Dosis auf 6 Zyklen.
  Radio-Chemotherapie (Postpubertär unter 18 Jahre SHH (p53wt) M0)
Strahlentherapie der kranio-spinalen Achse mit 35,2 Gy in 22 Tagesfraktionen von 1,6 Gy, gefolgt von einem zusätzlichen Boost der hinteren Schädelgrube/Tumorherd mit 19,8 Gy in 11 Tagesfraktionen von 1,8 Gy, insgesamt also eine Gesamtdosis von 55,0 Gy in 33 Tagesfraktionen von 1,6/1,8 Gy. ZUsätzlich Vincristin 1,5 mg/m2 (max. 2 mg) intravenös jede zweite Woche (Tag 1, 15 und 29 während der Strahlentherapie).
Erhaltungstherapie: Lomustin 75 mg/m2 p.o. (oral) (Tag 1 eines 6-wöchigen Zyklus); Cisplatin 70 mg/m2 IV (Tag 1 eines 6-wöchigen Zyklus); Vincristin 1,5 mg/m2 (max. 2 mg) IV (Tag 1 und 15 eines 6-wöchigen Zyklus); bis zu 6 Zyklen.
Sonidegib: 200 mg/Tag (täglich) vom ersten Tag der Radiochemotherapie bis zum Ende der Erhaltungschemotherapie, ohne Unterbrechung.

• Vor der Patientenregistrierung/Randomisierung/Studienaufnahme muss eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung gemäß ICH/GCP und den nationalen/lokalen Vorschriften erteilt werden. Bei Patienten, die noch nicht volljährig sind, muss die Zustimmung der Eltern oder des gesetzlichen Vertreters gemäß ICH/GCP und den nationalen/lokalen Vorschriften eingeholt werden.
• Vorliegen von FFPE-Tumorgewebe aus chirurgischer Resektion und Vollblut für die zentrale pathologische Untersuchung.
• Neu diagnostiziert, histologisch nachgewiesen, genetisch klassifiziert, zentral bestätigt.
• Postpubertäre Patienten (unter18 Jahre) oder Erwachsene (18 Jahre oder älter) mit SHH-aktiviertem und TP53-Wildtyp-Medulloblastom.
• Patienten (unter 18 Jahre) müssen die Pubertät abgeschlossen haben, wie anhand der Kriterien in Anhang J beurteilt.
• Patienten (unter 18 Jahre) müssen ein radiologisch bestätigtes Knochenalter von mindestens 15 Jahren bei Frauen und 17 Jahren bei Männern aufweisen.
• Klinischer Status innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung/Enrolment: Karnofsky 50-100. NANO-Score 0 bis 9 (erlaubt voll ausgeprägte Kleinhirnsymptome)
• Klinisches Standardrisiko (zentral bewertete MRT-Untersuchung), definiert als: vollständige oder nahezu vollständige chirurgische Resektion mit einem Resttumor von höchstens 1,5 cm2 (gemessen in der axialen Ebene) in der frühen postoperativen MRT-Untersuchung, ohne und mit Kontrastmittel; keine ZNS-Metastasen auf der MRT-Untersuchung (kranial und spinal); Chang-Stadium M0-1 ohne klinische Anzeichen einer extrazervikalen Metastasierung
• Vollständige Genesung von der Operation oder jeglichen postoperativen Komplikationen (z. B. Blutungen, Infektionen usw.)
• MRT nach der Operation (innerhalb von 72 Stunden) verfügbar (MRT-Upload vor der Operation wird empfohlen, falls verfügbar)
• Baseline-MRT des Gehirns und der Wirbelsäule zum Hochladen innerhalb von 2 Wochen nach der Randomisierung/Enrolment verfügbar
• Normale Leber-, Nieren- und hämatologische Funktion innerhalb von 2 Wochen nach der Randomisierung/Enrolment
• WBC mind. 3×10^9/L
• ANCmind. 1,5×10^9/L
• Thrombozytenzahl vonmind. 100×10^9/L unabhängig von Transfusionen
• Hämoglobin mind. 10 g/dl
• Gesamtbilirubin unter 1,6 × ULN
• ALT (SGPT), AST (SGOT), alkalische Phosphatase (ALP) unter/gleich 2,5 × ULN
• Serumkreatinin unter/gleich 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) über 60 ml/min (unter Verwendung der MDRD-Formel)
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung/Einschreibung für WOCBP.
• Patientinnen im gebärfähigen/reproduktiven Alter müssen zwei angemessene Verhütungsmethoden anwenden, darunter eine hochwirksame Methode und eine Barrieremethode, und zwar während des Behandlungszeitraums der Studie und für mindestens 20 Monate nach der letzten Studienbehandlung (für Patientinnen, die Sonidegib erhalten haben; für alle anderen Patientinnen beträgt dieser Zeitraum mindestens 12 Monate nach der letzten Studienbehandlung).

• Frühere Behandlung eines Medulloblastoms
• Keine Refrenzpathologie
• Vorliegen bekannter prognostischer Marker (MYC/MYCN-Amplifikation, MYC/MYCN-Mutation)
• Patienten mit Keimbahnveränderungen, die prognostisch mit dem Medulloblastom in Zusammenhang stehen (z. B. TP53, PTCH, SUFU, BRCA2, PALB2) und die bereits vor der Randomisierung bekannt sind, werden nicht berücksichtigt.
• Unmöglichkeit, die Strahlentherapie innerhalb von 43 Tagen nach der Operation zu beginnen.
• Signifikantes sensorineurales Hördefizit, definiert durch Reintonaudiometrie mit Knochenleitung oder Luftleitung und normalem Tympanogramm mit einer Beeinträchtigung von ≥ 20 dB bei 1-3 kHz
• Jegliche medizinische Kontraindikation für eine Strahlen- oder Chemotherapie
• Überempfindlichkeit gegen Kontrastmittel für MRI
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe
• Frühere oder derzeitige Anwendung von Mitoxantron, Methotrexat, Topotecan, Imatinib, Irinotecan oder Statinen
• Gleichzeitige schwere oder unkontrollierte medizinische Erkrankungen (z. B. aktive systemische Infektionen, Diabetes, psychiatrische Störungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden
• Frühere oder zweite invasive bösartige Erkrankungen, ausgenommen nicht-melanomatöser Hautkrebs, vollständig reseziertes Zervixkarzinom in situ, Prostatakrebs mit geringem Risiko. Andere Krebsarten, für die der Proband mehr als 5 Jahre vor der Diagnose des Medulloblastoms eine potenziell kurative Behandlung abgeschlossen hat, sind zulässig
• Bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer aktiven Hepatitis B (z. B. positives HBV-Oberflächenantigen) oder C (z. B. Nachweis von HCV-RNA [qualitativ]).
• Bekannte oder aktuelle Hinweise auf eine Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper)
• Vorhandensein von psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Zeitplans für die Nachbeobachtung beeinträchtigen könnte.