SIOP PNET 5 MB

Primäre Fragestellung: Low-Risk Gruppe

Es wird bei Kindern und Jugendlichen mit Standardrisiko-Medulloblastomen und einem biologischen Niedrigrisikoprofil untersucht, ob die 3-Jahre Ereignis-freie Überlebensrate ((3-J-EFS) über 80% liegt, wenn diese mit kraniospinaler Bestrahlung (23,4 Gy) plus Boost auf die primäre Tumorregion und Dosis-reduzierter Chemotherapie behandelt werden.

Primäre Fragestellung: Standard-Risk Gruppe

Es wird bei Kindern und Jugendlichen mit Standardrisiko-Medulloblastomen und einem durchschnittlichen biologischen Risikoprofil untersucht, ob sich die ereignisfreie Überlebenszeit nach einer Behandlung mit oder ohne Carboplatin während der kraniospinalen Radiotherapie (23,4 Gy plus Boost auf die lokale Tumorregion) gefolgt von einer modifizierten Erhaltungschemotherapie unterscheidet.

Primäre Fragestellung WNT-HR

• Es wird bei Kindern und Jugendlichen mit klinischen Hochrisiko-Medulloblastomen und einem biologischen Niedrigrisikoprofil untersucht, ob die 3 Jahre Ereignis-freie Überlebensrate (3-J-EFS) von 80% bestehen bleibt, wenn diese mit kraniospinaler Bestrahlung (23,4 Gy) plus Boost auf die primäre Tumorregion (und Metastasen falls vorhanden) und Dosis-reduzierter Chemotherapie behandelt werden.

Primäre Fragestellung SHH-TP53

• Es wird bei Kindern und Jugendlichen mit SHH-aktiviertem, TP53-mutiertem Medulloblastom untersucht, ob sich die ereignisfreie Überlebenszeit nach einer Behandlung, die adaptiert ist an die somatische oder Keimbahnmutation in TP53, im Vergleich zur historischen Kontrolle verbessert.

Low-Risk-Gruppe (LR)

• WNT positives MB (CMB, DMB)
• mit CTNNB1 somatischer Mutation
• Alter <16 Jahre
• M0
• -Resttumor <1,5cm2

Strahlentherapie:
Gehirn: 18 Gy
Rückenmark: 18 Gy
Primärer Tumorboost: 36 Gy
Gesamtdosis: Primärtumor 54 Gy in 30 Fraktionen

Chemotherapie:
Die Erhaltungschemotherapie startet 6 Wochen nach der Strahlentherapie. Es werden insgesamt 6 Blöcke abwechselnd Regime A und B verabreicht. (Regime A: Cisplatin, CCNU, VCR, Regime B: Cyclophosphamid, VCR). Gesamtlänge 27 Wochen.

Standard-Risk-Gruppe (SR)

• Gruppe 3/4 (non WNT/ non SHH) oder SHH-TP53 Wildtype
• CMB / DMB
• CMYC/NMYC neg. oder Gruppe 4 NMYC pos./CMYC neg.
• M0
• Resttumor <1,5cm2

Strahlentherapie:
Gehirn: 23,4 Gy
Rückenmark: 23,4 Gy
Primärer Tumorboost: 30,6 Gy
Gesamtdosis: Primärtumor 54 Gy in 30 Fraktionen
Zusätzlich je nach Ergebnis der Randomisierung mit oder ohne Carboplatin 35 mg/m² 5x/Woche parallel zur Bestrahlung.

Chemotherapie:
Die Erhaltungschemotherapie startet 6 Wochen nach der Strahlentherapie. Es werden insgesamt 8 Blöcke abwechselnd Regime A und B verabreicht. (Regime A: Cisplatin, CCNU, VCR, Regime B: Cyclophosphamid, VCR). Gesamtlänge 36 Wochen.

WNT-HR (HR):

• WNT positiv mit HR-features:
• Alter ≥ 16 years und / oder
• M+ und / oder
• Resttumor +
• CMB, DMB oder LCAMB
• MYC/MYCN negativ oder positiv
• WNT ohne CTNNB1 Mutation (falls keine Keimbahn APC-Mutation)

Strahlentherapie:
- unter 16 Jahre mit und ohne Metastasen und ab 16 Jahre ohne Metastasen: CSI 23.4 Gy, Primärtumor 54.0 Gy
- ab 16 Jahre mit Metastasen: CSI 36.0 Gy, Primärtumor 54.0 Gy

Chemotherapie:
Die Erhaltungschemotherapie startet 6 Wochen nach der Strahlentherapie. Es werden insgesamt 6-8 Blöcke abwechselnd Regime A und B verabreicht. (Regime A: Cisplatin, CCNU, VCR, Regime B: Cyclophosphamid, VCR). Gesamtlänge mindestens 36 Wochen.

SHH-TP53 (HR):

• TP53 Keimbahn Analyse mandatorisch
• alle histologischen Subtypen
• M0 and M+
• >3-5 Jahre ohne Alterslimit nach oben

Chemotherapie:
SKK-like” Chemotherapie (mit i.ventr. MTX):
Woche 1: Doxorubicin (oder Carboplatin)/VCR
Woche 3, Woche 5: HD-MTX/VCR
Woche 7: Carboplatin/VCR

Strahlentherapie (mit wöchentlichem VCR 1,5mg/m2):

Keimbahn TP53mut M0: Fokale RT
Sicherheitsabstand 23.4 Gy, Tumor 54.0 Gy,

Keimbahn TP53mut M+:CSI 23.4 Gy, Tumor 54.0 Gy

Somatische TP53mut: CSI 36.0 Gy, Tumor 54.0 Gy

PNET5-Register

• Keimbahnveränderungen, die eine Krebsprädisposition verursachen oder die Toleranz von Chemo- und oder Radiotherapie betreffen, außer TP53 für SHH Typ MB
• Jedes Alter, alle histologischen Subtypen, alle molekularen Untergruppen, alle klinische Stadien
• Verpflichtende Eindendung von qualitativ hochwertigem biologischen Material, inklusive frisch gefrorenem Tumormaterial und Blut

Registerziele:
Dokumentation der initialen Präsentation, der Behandlung und des Outcomes.
Es findet keine spezielle Therapieempfehlung von Seiten der Studienzenttrale statt.

• Ein Alter von mindestens 3-5 Jahre bei Diagnosestellung und unter 22 Jahren. Das Datum der Diagnosestellung entspricht dem Datum der Operation (in Deutschland wird die untere Altersgruppe abhängig vom histologischen Typ festgelegt: Kinder mit klassischem Medulloblastom können ab 3 Jahre eingeschlossen werden, Kinder mit desmoplastischem / nodulärem Medulloblastom ab einem Alter von 5 Jahren).
• Histologisch bestätigtes Medulloblastom einschließlich folgender Subtypen nach der WHO-Klassifikation: 1) Klassisches Medulloblastom, 2) desmoplastisch/noduläres Medulloblastom. Eine zentrale Referenzbefundung der Histologie vor Beginn der Therapie ist obligat.
• Medulloblastom vom Standardrisiko
• Einwilligung in Keimbahnuntersuchungen und Einsendung einer Blutprobe ist verpflichtend (MNP2.0)
• Einsendung von biologischem Tumormaterial hoher Qualität einschließlich eingefrorenem Tumorfrischgewebe für die molekulare Untersuchung von biologischen Markern
• Keine Amplifikation von MYC oder MYCN (untersucht durch FISH)
• LR: nur WNT-MB mit CTNNB1 Mutation, M0, Rest unter 1.5cm², unter 16 Jahre zum Zeitpunkt der OP, ohne somatische TP53-Mutation
• SR: Nur non-WNT MB (vorherWNT-MB ab 16 Jahre erlaubt), SHH-MB nur ohneTP53-Mutation, M0, Rest unter 1.5cm², Neu: MYCN-Amplifikation bei Gruppe 4-MB erlaubt.
• CTC Grad unter 2 für Leber-, Nieren- Knochenmarkfunktion
• Keine signifikante Hörstörung
• Keine medizinischen Kontraindikationen für die Durchführung einer Chemotherapie
• Kein Nachweis eines Turcot- oder Li-Fraumeni-Syndroms
• Schriftliches Einverständnis nach den Gesetzen des jeweiligen teilnehmenden Landes
• Die behördlichen Zustimmungen und die Zustimmung der zentralen und lokalen Ethikkommissionen

• Mindestens eines der Einschlusskriterien ist fehlend.
• Andere Histologie als Klassisches Medulloblastom oder desmoplastisches / noduläres Medulloblastom
• Medulloblastom ist kein Standardrisiko
• Patient ist schwanger
• Weibliche postpubertäre Patientinnen, ohne verlässliche Kontrazeption
• Patienten, bei denen keine regelmäßigen Nachsorgeuntersuchungen aus psychologischen, sozialen, familiären oder geographischen Gründen erfolgen können.
• Patienten , bei denen eine Non-Compliance mit den Richtlinien zur Vermeidung oder bei Auftreten von Toxizitäten zu erwarten ist.