SIOPE ATRT01

Atypische teratoide/rhabdoide Tumoren (ATRT)

Prospektive, “open label”, multizentrische, internationale “Umbrella” Studie incl. einer randomisierten Phase III-Studie zur Frage der Nichtunterlegenheit von 3 Kursen Hochdosis-Chemotherapie verglichen mit fokaler Radiotherapie plus Standard-Chemotherapie in der Konsolidierung nach einer konventionellen Induktionschemotherapie für Kinder mit einem ATRT im Alter von 12 - 35 Monaten zum Zeitpunkt der Bestrahlung.

Randomisierter Zweig Part A
Überprüfung der Nichtunterlegenheit, gemessen am 2-Jahres-Gesamtüberleben, von 3 Kursen einer Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) verglichen mit einer fokalen Strahlentherapie plus konventioneller Chemotherapie in der Konsolidierung nach einer konventionellen Induktionschemotherapie für Kinder mit einem ATRT, die zum Zeitpunkt der Konsolidierung 12 – 35 Monate alt sind.

Part B (nicht randomisiert)
Überprüfung der Effektivität, gemessen am Gesamtüberleben, von 3 Kursen einer Hochdosis-Chemotherapie als Konsolidierungsmaßnahme nach einer konventionellen Chemotherapie zur Induktion bei Kindern mit einem ATRT, die zum Zeitpunkt der HDCT jünger als 12 Monate sind oder aber Kontraindikationen gegen eine Strahlentherapie aufweisen und sich nicht für Part A qualifizieren. Verglichen werden die Patienten mit historischen Kontrollen.

Part C (nicht randomisiert)
Überprüfung der Effektivität, gemessen am Gesamtüberleben, einer Strahlentherapie als Konsolidierungsmaßnahme, kombiniert mit bis zu 12 Kursen einer konventionellen Chemotherapie bei Kindern ≥36 Monate oder solchen, die eine Kontraindikation gegen eine Hochdosis-Chemotherapie haben und sich nicht für Part A dieser Studie qualifizieren. Als Vergleich dient die historische Kontrollgruppe.

Alle Patienten erhalten zunächst eine Tumor-OP oder Tumor-Biopsie, oder falls dies nicht möglich ist, ein Tumor-Staging. Dann folgt für alle eine
Gemeinsame Induktionschemotherapie:
Patienten erhalten mindestens vier und maximal sechs Kurse einer Induktionschemotherapie, wie sie im EU-RHAB-Protokoll angewandt wird:
DOX (Doxorubicin) - ICE (Ifosphamid, Carboplatin, Etoposid) - VCA (Vincristin, Cyclophosphamid, Actinomycin) + intraventrikuläres Methotrexat (MTX)

Part A
Arm RT – Konventionelle Chemotherapie
a) Patienten erhalten insgesamt bis zu 12 Kurse DOX (3) – ICE (5) – VCA (4) + intraventrikuläres MTX (4-6).
b) Radiotherapie auf die Primärtumormanifestation sobald wie möglich nach Induktion (z.B. 4. Kurs) und Reassessment (Alter mindestens 12 Monate zum Zeitpunkt der Bestrahlung, akzeptabler klinischer Zustand des Patienten.)

Arm HDCT – Experimenteller Arm HDCT
Patienten erhalten ein Minimum von vier und ein Maximum von sechs Kursen Chemotherapie DOX (2) – ICE (2) – VCA (2) + intraventrikuläres MTX (4-6). Die Reihenfolge der Chemotherapie-Kurse kann bei Konflikt mit dem Zeitpunkt der Stammzellapherese geändert werden. Bei insuffizienter Stammzellsammlung nach ICE kann DOX (Kurs 5) durch VCA ersetzt werden. Sollte die Organisation der Stammzellapherese eine Verzögerung bedingen, kann die Therapie mit einem 6. Kurs überbrückt werden. Nach Induktion erfolgen drei Kurse einer HDCT, jeweils mindestens 28 Tage auseinanderliegend.
Jeder HDCT Kurs besteht aus:
Carboplatin (siehe die Details im Protokoll) d -3, d -2
Thiotepa d -3, d -2
Autologe Stammzellreinfusion d 0

Part B
Kinder jünger als 12 Monate erhalten keine Radiotherapie. Sie können deswegen nicht in den Part A eingeschlossen werden.
Sie werden nach der Induktion mit 1-2 Kursen EU-RHAB-Therapie behandelt, sowie bei Chemosensitivität, im Anschluss mit 3 Kursen Hochdosistherapie mit Stammzellrescue (siehe Part A).

Part C
In Part C werden alle Kinder ab 36 Monaten und Kinder, die keine Hochdosischemotherapie erhalten können, behandelt.
Nach der Induktionstherapie erhalten sie eine cerebrospinale Bestrahlung und 9 Kurse Standard EU-Rhab-Therapie.

Allgemeine Einschlusskriterien

• Alter bei Diagnose von der Geburt bis 18 Jahre
• Pathologie vereinbar mit einem ATRT und Verlust von SMARCB1 oder SMARCA4, bestätigt von einem lokalen Pathologielabor
• Schriftliche Einwilligung in die Teilnahme an der Studie entsprechend nationaler Gesetzgebung
• Der Patient ist damit einverstanden, während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (Patienten im gebärfähigen Alter)

Spezielle Einschlusskriterien Part A

• Teilnahme an der Umbrella-Studie
• 3 Kurse einer Induktionschemotherapie gemäß Protokoll, und nach der Induktion stabile Resterkrankung (SD) oder besseres Ergebnis
• Erwartetes Alter von 12–35 Monaten zum Zeitpunkt der Konsolidierungstherapie (Strahlentherapie oder Hochdosis-Chemotherapie)
• Schriftliche Einwilligung in die Randomisierung entsprechend nationaler Gesetzgebung
• Bestätigtes Vorliegen eines ATRT nach WHO-Kriterien durch die referenzpathologische Untersuchung
• Stabile Resterkrankung oder besseres Ergebnis gemäß MRT und Liquor nach 3 Kursen Chemotherapie (zentrale Befundung)
• GOT oder GPT ≤ 3,0 x der oberen Normgrenze, Bilirubin ≤ 1,5 x der oberen Normgrenze
• Kreatinin ≤ 1.5 x der oberen Normgrenze und gemessene GFR gemäß altersspezifischer Normwerte nach nationalen Standards
• Ejektionsfraktion ≥50% oder Verkürzungsfraktion ≥29% in der Echokardiographie

Part A

• Vorangegangene oder begleitende tumororientierte Chemotherapie, Strahlentherapie oder Behandlung mit kleinmolekularen Substanzen abweichend von jenen, die gemäß SIOPE ATRT01-Studie vorgeschrieben
• Metastatische Erkrankung bei Diagnose
• Synchroner multifokaler Rhabdoider Tumor
• Diarrhoe 3. Grades oder schlimmer nach aktuellen CTCAE-Kriterien (zum Zeitpunkt des Einschlusses) trotz optimaler Supportivtherapie
• Anamnese oder Vorliegen einer klinisch signifikanten Herzerkrankung, die folgende Kriterien einschließt, aber nicht beschränkt ist auf diese: anhaltende, ventrikuläre Tachyarrhythmie, ventrikuläre Fibrillation oder Torsade de pointes
• Zum Zeitpunkt des Einschlusses eine Bradykardie mit einer Herzfrequenz <50 Schlägen/min, die trotz der optimalen Supportivtherapie unkontrollierbar ist
• Im Screening-EKG QT korrigiert durch Bazett’s (QTcB) >450msec, die trotz der optimalen Supportivtherapie unkontrollierbar ist
• Pulmonaler Hochdruck, der von einem Kinderkardiologen entweder durch indirekte Messungen (Echokardiographie) oder direkt gemessen (Pulmonalarteriendruck ≥25mmHg) diagnostiziert wurde
• Bekannte Kontraindikationen gegen die geplante Chemotherapie (gemäß SmPC)
• Bekannte aktive Hepatitis B-, C-Virus oder HIV-Infektion
• Teilnahme an einer anderen interventionellen Therapiestudie
• Patienten, die mit Cumarinen behandelt werden
• Anamnese von Thrombose oder Sinus-Obstruktionssyndrom (SOS)
• Jegliche aktuelle unkontrollierte klinisch signifikante Infektion (viral, bakteriell oder Mykose)
• Neutropenie mit einem ANC <0.5 x109/l, die länger als 6 Wochen seit Start des vorhergehenden Chemotherapiekurses andauert
• Hypersensitivität gegen Inhaltsstoffe, die gemäß SmPC in den angewandten Medizinprodukten vorhanden sind