Ablauf nach CoALL-Studie/-Register
Autor: Maria Yiallouros, Zuletzt geändert: 12.07.2021 https://kinderkrebsinfo.de/doi/e205117
Inhaltsverzeichnis
Die Behandlung im Rahmen der CoALL-Studie beziehungsweise gemäß den Therapieempfehlungen im Rahmen des aktuellen Registers CoALL 2020 erfolgt in fünf großen Therapieschritten. Die fünf Therapiephasen sind von unterschiedlicher Dauer und unterscheiden sich hinsichtlich der eingesetzten Medikamentenkombinationen sowie der Intensität und Zielsetzung der Behandlung.
1. Induktion (mit vorangehender Vorphase)
Vorphase
Die so genannte "zytoreduktive Vorphase“ ist bereits Teil der Induktionstherapie. Sie dient der Einleitung der Behandlung und besteht aus einer kurzen, circa einwöchigen Chemotherapie mit ein bis zwei Medikamenten. Im Rahmen der Therapie gemäß CoALL sind dies die Zytostatika Daunorubicin (DNR) und Methotrexat (MTX). Ersteres wird intravenös, letzteres intrathekal, also direkt in den Nervenwasserkanal, verabreicht (siehe Abschnitt „ZNS-Therapie).
Der Zweck der Vorphase-Behandlung besteht darin, die Leukämiezellen schrittweise und damit für den Organismus möglichst schonend zu reduzieren. Denn aus den abgetöteten Leukämiezellen werden durch den Zellabbau bestimmte Stoffwechselprodukte (zum Beispiel Harnsäure) freigesetzt, die, wenn sie in großen Mengen auftreten, den Organismus und insbesondere die Nieren schädigen können. Die Gefahr einer solchen Komplikation (auch Zellzerfall- oder Tumorlyse-Syndrom genannt) ist umso größer, je höher die anfängliche Zahl der Leukämiezellen ist und je schneller ihre Zerstörung erfolgt. Durch eine vorsichtige Steigerung der Behandlungsintensität und eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr während dieser Behandlungsphase (so genannte Wässerung oder Hydrierung) soll verhindert werden, dass der Zellzerfall ein für den Organismus bedrohliches Maß annimmt (siehe auch Patienteninformation zur Supportivtherapie, Kapitel "Zellzerfall-Syndrom").
Induktion
Die eigentliche Induktionstherapie besteht aus einer intensiven (hoch dosierten) Chemotherapie, in der mehrere Medikamente zum Einsatz kommen. Wichtige Zytostatika in diesem Therapieabschnitt sind Prednison (PRED), Vincristin (VCR) und Daunorubicin (DNR). Die Induktionstherapie (inklusive Vorphase) dauert circa fünf Wochen. Ihr Ziel ist, die Mehrzahl der Leukämiezellen zu vernichten, also eine Remission herbeizuführen. Von Remission spricht man, wenn der prozentuale Anteil der Leukämiezellen im Knochenmark (von häufig nahezu 100 %) auf unter 5 % fällt und die normale Blutbildung wieder eingesetzt hat.
Bei 98 % der Kinder und Jugendlichen mit ALL wird mit den heute gängigen Medikamentenkombinationen eine Remission erreicht. Remission bedeutet jedoch nicht, dass keine Leukämiezellen im Körper mehr vorhanden sind oder dass bereits ein Zustand erreicht ist, in dem von Heilung gesprochen werden kann (siehe auch Kapitel „Krankheitsverläufe“). Aus diesem Grund schließen sich an Vorphase und Induktionstherapie weitere Behandlungsphasen an.
2. Konsolidierung / Intensivierung (Intensivphase)
Die Intensivphase beinhaltet ebenfalls eine intensive Chemotherapie, zum Teil mit anderen Medikamentenkombinationen und höheren Medikamentendosierungen. Ihr Ziel ist, die in der Induktionsphase erreichte Remission zu festigen ("konsolidieren), das heißt, weitere Leukämiezellen zu vernichten und so das Risiko eines Krankheitsrückfalls weiter zu verringern. Diese Therapiephase zielt auch in verstärktem Maße auf Leukämiezellen, die sich im Zentralnervensystem und/oder den Hoden befinden (siehe hierzu auch Abschnitt "ZNS-Therapie").
Die Intensität und die Dauer der Therapie richten sich in dieser Phase nach der Risikogruppe, welcher der Patient zugeteilt wurde. Je größer das Risiko für einen Krankheitsrückfall, umso intensiver ist in der Regel die Therapie und umso länger die Therapiedauer. Letztere kann entsprechend zwischen 9 und 14 Wochen betragen. Wird die im Anschluss durchgeführte ergänzende ZNS-Therapie mitberücksichtigt, die etwa vier Wochen dauert (siehe Abschnitt „ZNS-Therapie), beläuft sich die gesamte Konsolidierungs-/Intensivierungsphase auf 13 bis 18 Wochen, also etwa drei bis vier Monate.
Zum Einsatz kommen zum Beispiel die Medikamente PEG-Asparaginase (PEG-ASP), Etoposid (VP16), Cytarabin (ARA-C), 6-Mercaptopurin (MP), 6-Thioguanin (6-GT) und Cyclophosphamid (CPM), darüber hinaus Methotrexat, das sowohl intravenös in hoher Dosis (mHD-MTX) als auch intrathekal (MTX i.th.) verabreicht wird. Auch Cytarabin kann in hoher Dosierung, nach vorhergehender Gabe von Prednison, gegeben werden (HIDAC). Im Rahmen der Studie CoALL-08-09 wurden weitere Zytostatika geprüft (beispielsweise Clofarabin).
3. ZNS-Therapie
Ein wichtiger Bestandteil der gesamten intensiven Therapiephase – die Induktion, Konsolidierung/Intensivierung und Reinduktion umfasst – ist die Behandlung des Zentralnervensystems (ZNS). Die ZNS-Therapie erfolgt in verstärktem Maße während der Intensivphase (siehe oben). Darüber hinaus erhalten die Patienten in den vier Wochen zwischen dem Ende der Konsolidierung/Intensivierung und dem Beginn der Reinduktion (siehe unten) eine weitere, vornehmlich auf das Zentralnervensystem ausgerichtete Therapie (mit Methotrexat und 6-Mercaptopurin).
Die ZNS-Therapie ist äußerst wichtig, da bei den meisten Patienten das Zentralnervensystem befallen ist, auch wenn bei der Punktion des Nervenwasserkanals (Lumbalpunktion) keine Leukämiezellen nachweisbar sind. Da das Zentralnervensystem für viele Zytostatika schlecht zugänglich ist, erfolgt die Therapie mit bestimmten hochdosierten Medikamenten, die durch ihre besonderen Eigenschaften das Zentralnervensystem besonders gut erreichen können. Ein solches Medikament ist Hochdosis-Methotrexat (mHD-MTX). Außerdem werden immer wieder Zytostatika mittels Lumbalpunktionen direkt in den Nervenwasserkanal gegeben (intrathekale Chemotherapie mit Methotrexat, MTX i.th).
In manchen Fällen wird zusätzlich eine Bestrahlung des Kopfes durchgeführt (zum Beispiel bei Patienten mit B-Vorläufer-ALL, deren Leukozytenwerte zum Zeitpunkt der Diagnose 200/nl oder mehr betragen, oder bei T-ALL-Patienten mit Leukozytenwerten ab 100/nl bei Diagnose). Patienten mit einem nachgewiesenen ZNS-Befall werden prinzipiell bestrahlt (sofern sie mindestens 1 Jahr alt sind). Die Strahlenbehandlung erfolgt zwei bis drei Wochen nach Ende der Intensivphase und dauert circa zwei bis drei Wochen. Die Gesamtstrahlendosis beträgt bei Patienten mit initialem ZNS-Befall je nach Alter 12 beziehungsweise 18 Gray (Gy), bei Patienten mit hohen Leukozytenwerten (ohne ZNS-Befall) 12 Gy, die in Einzeldosen von 1,5 Gy aufgeteilt werden.
4. Reinduktion
Im Anschluss an die Konsolidierungs-/Intensivierungsphase und die vierwöchige ZNS-Therapie (mit 6-Mercaptopurin und Methotrexat) folgt die Reinduktionstherapie. Sie ist ähnlich intensiv wie die Induktionstherapie, das heißt, sie erfolgt mit Zytostatika-Kombinationen in hoher Dosierung. Die Reinduktion hat das Ziel, die vollständige Zerstörung aller Leukämiezellen zu sichern und so das Risiko eines Krankheitsrückfalls weiter zu minimieren.
Typische Zytostatika in diesem Behandlungsabschnitt sind zum Beispiel Vincristin (VCR), Adriamycin (ADR) oder Daunorubicin (DNR), Dexame-thason (DEXA), PEG-Asparaginase (PEG-ASP), Cyclophosphamid (CPM), Cytarabin (ARA-C), Thioguanin (TG) und intrathekales Methotrexat (MTX). Die Dauer der gesamten Reinduktionsphase hängt davon ab, in welchem Therapiezweig der Patient behandelt wird. Sie kann dementsprechend zwischen mehreren Wochen und Monaten dauern.
5. Erhaltungs- oder Dauertherapie
Die letzte Phase der Behandlung, die so genannte Erhaltungs- oder Dauertherapie, besteht aus einer milderen Chemotherapie – meist mit 6-Mercaptopurin (MP) plus Methotrexat (MTX). Sie wird über einen längeren Zeitraum durchgeführt, in der Regel so lange, bis eine Gesamt-Therapiedauer von zwei Jahren erreicht ist. Die Medikamente stehen als Tabletten und/oder Suspension zur Verfügung, so dass die Behandlung ambulant erfolgen kann. Das heißt, der Patient kann während dieser Therapiephase wieder zu Hause sein in der Regel auch den Kindergarten- oder Schulbesuch fortsetzen.
Zum Teil wird zu Beginn der Dauertherapie noch ein weiteres Medikament verabreicht (PEG-Asparaginase). Alle Patienten, die keine ZNS-Bestrahlung erhalten haben, erhalten zusätzlich drei, sechs und neun Monate nach Abschluss der Reinduktion – also während der Dauertherapie – eine jeweils einmalige intrathekale Methotrexat-Gabe.
Das Ziel der Erhaltungs- oder Dauertherapie ist, durch eine möglichst lange Therapiedauer all jene Leukämiezellen zu vernichten, die trotz der intensiven Behandlung überlebt haben. Auf diese Weise soll ein Krankheitsrückfall verhindert werden.