Knochenmark-/Stammzelltransplantation

Autor:  Maria Yiallouros, Freigabe:  Dr. med. Joern Kuehl, Prof. Dr. med. U Creutzig, Zuletzt geändert: 02.12.2023 https://kinderkrebsinfo.de/doi/e11607

Eine weitere Möglichkeit der Behandlung ist die Stammzelltherapie: Sie besteht aus einer Hochdosis-Chemotherapie‎ (zum Teil kombiniert mit einer Strahlentherapie‎), an die sich eine Übertragung (Transplantation) von Blutstammzellen‎ aus dem Knochenmark‎ oder Blut eines Spenders anschließt. Fachleute sprechen auch von einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation‎ (abgekürzt: allogene HSZT oder SZT). Ziel dieser Therapie ist es, das erkrankte Knochenmark durch gesundes zu ersetzen.

Blutstammzellen sind die „Mutterzellen“ aller Blutzellen. Sie werden im Knochenmark gebildet und können sich zu allen Formen von Blutzellen weiterentwickeln. Diese Fähigkeit der Stammzellen macht man sich bei der Stammzelltransplantation zunutze. Voraussetzung für die Durchführung der Stammzelltherapie ist allerdings, dass bereits zuvor ein Großteil der Leukämiezellen durch eine Standard-Chemotherapie zerstört werden konnte, also eine Remission‎ erreicht wurde. Da es sich um eine belastende und risikoreiche Behandlung handelt, sind auch das Alter und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten von Bedeutung.

Wann kommt eine Stammzelltransplantation in Frage?

Bei Kindern und Jugendlichen, die zum ersten Mal an einer ALL erkranken, ist nur selten eine Stammzelltransplantation notwendig. Die Behandlung wird nur dann durchgeführt, wenn aufgrund ungünstiger Prognosefaktoren‎ das Risiko für einen Krankheitsrückfall mit einer konventionellen Chemotherapie besonders hoch ist (Risiko von über 50 %), also bei so genannten Hochrisiko-Patienten.

Das kann beispielsweise für Patienten gelten, die ungenügend auf eine Chemotherapie ansprechen (so genannte Non-Responder oder Late Responder). Auch für Patienten, die an bestimmten Unterformen der ALL erkrankt sind (zum Beispiel einer T-ALL oder pro-B-ALL) und/oder deren Leukämiezellen bestimmte, prognostisch ungünstige Chromosomen‎veränderungen aufweisen [zum Beispiel die Translokation‎en t(9;22) und t(4;11)], kann – unter bestimmten Voraussetzungen – eine Stammzelltransplantation in Frage kommen. Insbesondere Patienten mit einer Hochrisiko-T-ALL können von einer Stammzelltransplantation profitieren [SCH2006a‎]. Da diese Behandlung allerdings mit akuten und späten Folgen verbunden sein kann, ist eine permanente Überprüfung bezüglich Indikation‎ und Ergebnis erforderlich. Eine Stammzelltransplantation bei Erstbehandlung erfolgt in der Regel innerhalb von drei bis vier Monaten nach Erreichen einer Remission‎ [ESC2021‎] [PET2005‎] [SCH2018‎] [SCH2012a‎] [SCH2006‎], das heißt, während der intensiven Konsolidierungsphase der Chemotherapie (siehe Abschnitt „Ablauf der Chemotherapie“).

Für Patienten, die bereits einen Rückfall (Rezidiv) erlitten haben und für die nach Erreichen einer zweiten Remission ein hohes Risiko für ein Folgerezidiv besteht, bietet die Stammzelltransplantation oft die einzige Chance auf Heilung [TAL2010‎]. Auch bestimmte Rezidiv-Patienten mit einem mittleren Rückfallrisiko (das heißt, einem unbefriedigenden Therapieansprechen auf MRD-Ebene) haben mit einer Stammzelltransplantation deutlich bessere Heilungsaussichten als mit einer konventionellen Chemotherapie [ECK2013a‎] (siehe auch Kapitel zur „Krankheitsrückfall – Behandlung“).

Gut zu wissen: In den vergangenen Jahren haben sich die Behandlungsergebnisse bei Hochrisiko-Patienten mit Chemotherapie deutlich verbessert, so dass die Indikation für eine Stammzelltransplantation seltener als früher gegeben ist. Auch die genauere Risikoabstufung mittels MRD-Diagnostik [siehe minimale Resterkrankung‎] trägt dazu bei, dass auf eine Stammzelltransplantation vermehrt verzichtet werden kann [SCH2018‎].

Wie läuft eine Stammzelltransplantation ab?

Die Stammzelltransplantation‎ setzt sich aus zwei Phasen zusammen:

1. Konditionierung: Zunächst wird der Patient mit Hilfe einer hoch dosierten Chemotherapie‎ – zum Teil in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung‎ – so intensiv behandelt, dass sein gesamtes Knochenmark‎ und im Idealfall auch alle Leukämiezellen zerstört werden. Diese vorbereitende Behandlung wird Konditionierung genannt. Die genaue Art der Konditionierung richtet sich unter anderem nach dem Alter des Patienten, der ALL-Unterform sowie der Art des Spenders (verwandt, unverwandt).
2. Stammzelltransplantation: In der anschließenden Phase werden dem Patienten – als Ersatz für das zerstörte Knochenmark – gesunde Stammzellen der Blutbildung von einem geeigneten Spender übertragen. Der Patient erhält die Blutstammzellen‎ durch eine Infusion‎ in die Vene‎. Die Blutstammzellen wandern in die Markhöhlen der Knochen, siedeln sich dort an und beginnen, neue funktionstüchtige Blutzellen zu bilden.In der Regel dauert es durchschnittlich drei bis sechs Wochen, bis das fremde Knochenmark angewachsen ist und sich die Blutwerte erholt haben.

Wenn die Transplantation erfolgreich ist, das heißt wenn die Blutbildung wieder in Gang kommt und tatsächlich keine Leukämiezellen die Vorbehandlung überlebt haben, ist der Patient meist dauerhaft von der Krankheit geheilt.

Gut zu wissen: Im Rahmen der aktuellen Studie zur allogenen Stammzelltransplantation bei Kindern und Jugendlichen mit ALL (ALL SCTped 2012 FORUM) wird überprüft, ob die Ganzkörperbestrahlung (TBI) in Zukunft durch eine ausschließliche Kombination verschiedener Chemotherapien ersetzt werden kann, ohne dass sich das Behandlungsergebnis verschlechtert. Denn die besonders wirksame Ganzkörperbestrahlung (derzeit gängig bei Patienten ab vier Jahren), verursacht bleibende Langzeitschäden (wie Zweitkrebserkrankungen, Hormonstörungen und Unfruchtbarkeit). Mehr zur Studie

Welche Möglichkeiten der Transplantation gibt es?

Prinzipiell unterscheidet man nach Art des Spenders zwei Formen der Stammzelltransplantation: die allogene Stammzelltransplantation‎ und die autologe Stammzelltransplantation‎. Bei der allogenen Stammzelltransplantation erhält der Patient gesunde Blutstammzellen von einer anderen Person. Bei der autologen Stammzelltransplantation bekommt der Patient sein eigenes Knochenmark übertragen, das ihm zuvor – in der Phase der Remission‎ – entnommen wurde.

Bei Kindern und Jugendlichen mit ALL kommt derzeit ausschließlich die allogene Stammzelltransplantation in Betracht. Sie wird im Folgenden erläutert. Informationen zur autologen Stammzelltransplantation und zur Stammzelltransplantation im Allgemeinen erhalten Sie hier.

Allogene Stammzelltransplantation

Bei der allogenen Stammzelltransplantation (“allo“- ist eine griechische Silbe und bedeutet “anders“ oder “fremd“) erhält der Patient gesunde Blutstammzellen von einer anderen Person (Spender). Es kann sich dabei um einen Verwandten oder um einen Fremden handeln (je nach Art des Spenders wird zum Teil auch, sprachlich nicht ganz korrekt, von Familienspender- beziehungsweise Fremdspender-Transplantation gesprochen).

Entscheidend ist, dass der Spender mit dem Patienten bezüglich bestimmter Gewebemerkmale auf der Oberfläche der weißen Blutzellen, den so genannten HLA‎-Merkmalen (englische Abkürzung für: “human leukocyte antigens“) weitgehend übereinstimmt. Das ist wichtig:

1. damit die Gefahr der Transplantatabstoßung (Empfänger-gegen-Spender-Reaktion, oder englisch: “Host-versus-Graft“-Reaktion) nicht zu groß ist und (viel mehr noch)
2. damit die Abwehrreaktionen des gespendeten Knochenmark‎s gegen den Organismus des Empfängers (Spender-gegen-Empfänger-Reaktion‎ oder englisch: “Graft-versus-Host“-Disease) nicht zu stark ausfallen (siehe auch Risiken der Stammzelltransplantation weiter unten).

Die Gewebeverträglichkeit zwischen Spender und Empfänger kann durch Blutuntersuchungen im Labor bestimmt werden.

Bei Geschwistern besteht eine 25-prozentige Chance, dass es mit dem Patienten in den HLA-Merkmalen übereinstimmt, das heißt HLA-identisch ist. Die Möglichkeit, im weiteren Familienkreis passende Spender zu finden, ist dagegen gering. Wenn kein passender verwandter Spender zu finden ist, wird in nationalen und internationalen Knochenmarkspender-Registern nach nicht verwandten, freiwilligen Spendern mit weitgehend identischen Gewebemerkmalen gesucht. Die Chance, auf diese Weise einen geeigneten Spender zu finden, liegt heute bei 80 bis 90 %, da weltweit mehrere Millionen freiwillige Spender registriert sind und monatlich Tausende hinzukommen. Die Art des Spenders (verwandt, unverwandt) beeinflusst das Therapieergebnis nicht [PET2015‎]

Falls für einen Patienten kein HLA-identischer Spender gefunden wird, er aber aufgrund einer besonders schlechten Prognose‎ (20 bis 30 %) dringend eine Transplantation benötigt (dies gilt zum Beispiel für Patienten mit ALL-Rezidiv der Hochrisikogruppe), kommt auch ein nicht HLA-identischer Spender aus der Familie infrage (Beispiel: haploidentische Stammzelltransplantation‎) [KLI2010‎]. In diesem Fall müssen jedoch bestimmte Blutzellen (Lymphozyten), die eine Spender-gegen-Empfänger-Reaktion‎ beim Empfänger auslösen können, vollständig aus dem Transplantat entfernt werden.

Wie werden die Stammzellen gewonnen?

Die Stammzellen können entweder aus dem Knochenmark‎, dem Ort ihrer Entstehung, oder aus der Blutbahn gewonnen werden. Im ersten Fall nennt man das Verfahren ihrer Übertragung Knochenmarktransplantation, im zweiten Fall periphere Stammzelltransplantation. Eine besondere Art der Stammzellgewinnung aus peripherem Blut ist die Nutzung von Plazentarest- oder Nabelschnurblut. Zur weiteren Information hierzu siehe hier.

Die aus Knochenmark oder Blutbahn isolierten Stammzellen werden bis zum Zeitpunkt der Transplantation in speziellen Anlagen bei minus 196°C tiefgefroren (“Kryokonservierung‎) und in flüssigem Stickstoff gelagert.

Stammzellgewinnung aus dem Knochenmark

Bei der Knochenmark‎entnahme wird dem Spender, nach vorheriger eingehender Untersuchung, etwa ein Liter Knochenmarkblut durch Punktion‎en an beiden Beckenknochen entnommen. Diese Menge ist notwendig, um eine ausreichende Zahl blutbildender Stammzellen‎ für den Wiederaufbau der Blutbildung zu erhalten. Da die Entnahme mit Schmerzen verbunden ist, erfolgt sie unter Vollnarkose‎. Die roten Blutkörperchen werden dem Spender nach Abtrennung der Stammzellen zurücktransfundiert, um den Blutverlust gering zu halten. Das entnommene Knochenmark bildet sich innerhalb von zwei Wochen wieder nach.

Der Spender kann nach zwei- bis dreitägigem Aufenthalt im Krankenhaus wieder nach Hause gehen. Schmerzen, die noch einige Tage nach der Entnahme auftreten können, lassen sich mit Schmerzmitteln gut lindern. Abgesehen vom allgemeinen Narkoserisiko ist die Knochenmarkentnahme ungefährlich.

Stammzellgewinnung aus dem Blut

Alternativ zur Knochenmarktransplantation findet heute zunehmend die Übertragung von Stammzellen statt, die aus dem Blutkreislauf des Spenders gewonnen werden; man spricht in diesem Fall auch von „peripherer Stammzelltransplantation“. Denn: Stammzellen der Blutbildung finden sich nicht nur im Knochenmark, sondern auch im zirkulierenden Blut. Allerdings sind Stammzellen im Blut unter normalen Bedingungen nur in geringen Mengen vorhanden. Daher wird dem Spender vier bis fünf Tage vor der Stammzellentnahme täglich eine körpereigene Hormon‎-ähnliche Substanz, ein so genannter Wachstumsfaktor (zum Beispiel G-CSF‎) in die Haut gespritzt, der die Stammzellen dazu anregt, vermehrt aus dem Knochenmark in die Blutbahn überzutreten.

Anschließend werden die Stammzellen mit Hilfe einer speziellen Zentrifugeneinrichtung (Blutzell-Separator) aus dem Venenblut des Spenders gesammelt.Um genügend Stammzellen für eine erfolgreiche Transplantation zu erhalten, muss dieser Vorgang, die so genannte Stammzell-Apherese‎, an einem oder auch zwei aufeinanderfolgenden Tag(en) über jeweils zwei bis vier Stunden durchgeführt werden. Die im Transplantat enthaltenen reifen roten Blutzellen werden dem Spender rückübertragen, sie werden nicht benötigt.

Gegenüber der Knochenmarktransplantation hat diese Methode gewisse Vorteile: Die Entnahme der Stammzellen beim Spender kann ohne Narkose‎ erfolgen. Außerdem hat sich gezeigt, dass beim Empfänger die Blutbildung nach der Transplantation schneller wieder in Gang kommt. Die Phase akuter Infektion‎sgefahr ist dadurch verkürzt.

Wo werden Stammzelltransplantationen durchgeführt?
Eine Hochdosistherapie mit anschließender Stammzelltransplantation erfordert einen hohen Aufwand an apparativer Ausrüstung und hoch qualifiziertes Personal. Aus diesem Grund werden Stammzelltransplantationen fast ausschließlich an großen Kliniken durchgeführt, vor allem an Universitätskliniken und Tumorzentren.

Welche Risiken und Nebenwirkungen sind mit einer Stammzelltransplantation verbunden und welche Maßnahmen werden zu ihrer Vorbeugung beziehungsweise Linderung ergriffen?

Eine Stammzelltransplantation‎ ist für den Patienten eine sehr risikoreiche und belastende Behandlung. Sie geht mit zum Teil lebensbedrohlichen Komplikationen einher, an denen Patienten auch versterben können.

Risiken der Konditionierung (Chemo-/Strahlentherapie)

Risiken ergeben sich bei einer Stammzelltransplantation zunächst durch die knochenmarkzerstörende Chemotherapie‎ (und Strahlentherapie‎), die der eigentlichen Transplantation vorausgeht; sie bringt die Immunabwehr des Patienten fast gänzlich zum Erliegen. Vor allem in der Zeit unmittelbar nach der intensiven Therapie und bevor die übertragenen Stammzellen die Blutbildung wieder in Gang gesetzt haben, ist der Patient durch den Mangel an Abwehrzellen extrem infektionsgefährdet.

Zum Schutz vor Infektion‎en (durch Bakterien‎, Viren‎ und Pilze) erfolgt deshalb bereits vorbeugend eine Behandlung mit entsprechenden Medikamenten. Außerdem muss sich der Patient in der Zeit vor und nach der Transplantation in einer Sterileinheit aufhalten, zu der außer Ärzten und Pflegepersonal nur wenige Personen – vielfach sogar in Schutzkleidung und mit Mundschutz – Zutritt haben. Die fehlenden roten Blutzellen (Erythrozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) müssen, bis das transplantierte Knochenmark die Blutbildung übernimmt, durch Transfusion‎ ersetzt werden.

Die Zeit, in der die Bildung von Blutzellen brachliegt, wird als 'Aplasie'-Phase [siehe Knochenmarkaplasie‎] bezeichnet. In der Regel beginnen die transplantierten Stammzellen mit einer Verzögerung von etwa 10 bis 20 Tagen mit der Produktion von Blutzellen. Sobald ausreichend weiße Blutzellen vorhanden sind, kann die Isolation aufgehoben werden. Dies ist normalerweise nach drei bis sechs Wochen´der Fall.

Risiken der Transplantation

Auch die Transplantation selbst kann mit verschiedenen Komplikationen verbunden sein. So besteht immer die (geringe) Gefahr, dass das transplantierte Knochenmark nicht „anwächst“. Darüber hinaus muss bei einer allogenen Transplantation [siehe allogene Stammzelltransplantation‎] – selbst bei guter Gewebeverträglichkeit – immer damit gerechnet werden, dass die mit dem Transplantat übertragenen Immunzellen des Spenders den Körper des Empfängers als fremd erkennen und angreifen. Diese Reaktion wird als Spender-gegen-Empfänger-Reaktion‎ (englisch: "Graft-versus-Host-Disease“, GvHD) bezeichnet. Sie richtet sich hauptsächlich gegen Haut, Leber und Darm des Patienten und kann unter Umständen lebensbedrohlich werden.

Ein positiver Effekt der allogenen Transplantation ist hingegen, dass sich die Abwehrzellen des Spenders auch gegen im Körper verbliebene Leukämiezellen des Patienten richten und diese vernichten (Spender-gegen-Leukämie-Reaktion‎). Dies schützt den Patienten effektiver vor einem Krankheitsrückfall.

Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung von Nebenwirkungen

Um das Auftreten der Spender-gegen-Empfänger-Reaktion zu verhindern oder um die Schwere dieser Reaktion zu mindern, werden nach der Transplantation Medikamente verabreicht, die die Immunreaktion unterdrücken (Immunsuppression‎). Diese Behandlung trägt dazu bei, dass nach der Transplantation noch längere Zeit eine erhöhte Infektionsgefahr besteht.

Bis das körpereigene Abwehrsystem wieder völlig intakt ist, dauert es etwa ein Jahr. Während dieser Zeit ist der Patient für Infektionen erheblich anfälliger als andere Menschen. Empfehlungen und Verhaltenshinweise zur Verminderung des Infektionsrisikos sollten daher unbedingt beachtet werden. Der Arzt und das Pflegepersonal werden Sie ausführlich beraten.

Eine Stammzelltransplantation ist mit verschiedenen Spätfolgen verbunden, die vor allem auf die hoch dosierte Chemotherapie und die Ganzkörperbestrahlung zurückzuführen sind. Informationen hierzu finden Sie im Kapitel "Spätfolgen".

Trotz all dieser möglichen Nebenwirkungen darf jedoch nicht vergessen werden, dass die Stammzelltransplantation in vielen Fällen die einzige Chance ist, eine ALL zu heilen.

Weitere Informationen zur Stammzelltransplantation erhalten Sie hier.