Rhabdoide Tumoren des Zentralnervensystems (AT/RT) – Kurzinformation

Autor:  Maria Yiallouros, Freigabe:  Prof. Dr. Dr. med. Michael C.Frühwald, Zuletzt geändert: 28.06.2024 https://kinderkrebsinfo.de/doi/e216137

Krankheitsbild

Rhabdoide Tumoren sind seltene, sehr aggressiv wachsende Tumor‎en, die vor allem bei Säuglingen und Kleinkindern in den ersten zwei Lebensjahren auftreten. Sie gehören zu den embryonal‎en Tumoren, das heißt, sie gehen aus extrem unreifen (undifferenziert‎en) Zellen hervor. Rhabdoide Tumoren können in allen Geweben des Körpers entstehen. Am häufigsten (mit circa 65 %) sind jedoch Gehirn‎ und Rückenmark‎ (also das Zentralnervensystem‎) betroffen. Darüber hinaus kommen Rhabdoidtumoren vor allem in den Nieren und der Leber sowie in den Weichgeweben (zum Beispiel im Bereich von Hals, Oberschenkel, Brustwand) vor.

Rhabdoide Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) werden auch als „atypische, teratoide, rhabdoide Tumoren – kurz AT/RT – bezeichnet. Nach der aktuellen Einteilung der Weltgesundheitsorganisation für ZNS-Tumoren (WHO-Klassifikation‎ CNS5) werden diese als Grad 4-Tumoren (von insgesamt 4 Graden) eingestuft. Sie gelten damit als besonders schnell wachsende bösartige ZNS-Tumor‎en.

Die folgenden Informationen betreffen ausschließlich die Rhabdoidtumoren des Zentralnervensystems. Informationen zu rhabdoiden Tumoren in anderen Bereichen des Körpers finden Sie in unserer Patienteninformation zu den Rhabdoidtumoren der Nieren und Weichgewebe.

Häufigkeit

Rhabdoidtumoren kommen, insgesamt gesehen, selten vor. Sie machen in Deutschland bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nur 0,6 % aller bösartigen Erkrankungen aus. Dies entspricht einer Häufigkeit (Inzidenz) von durchschnittlich etwa einer Neuerkrankung pro 1 Million Kinder. Nach Angaben des Europäischen Registers für Rhabdoidtumoren (EU-RHAB) werden jährlich etwa 15–22 Patienten mit AT/RT in Deutschland registriert (zu EU-RHAB siehe Kapitel „Therapieoptimierungsstudien und Register“).

AT/RT treten in fast allen Altersgruppen auf, am häufigsten betroffen (mit circa 80 %) sind jedoch Säuglinge und Kleinkinder in den ersten beiden Lebensjahren. Bei Kindern unter 1 Jahr sind AT/RT gemäß den Zahlen des Deutschen Kinderkrebsregisters (Mainz) sogar die am häufigsten vorkommenden ZNS-Tumoren. Ab dem sechsten Lebensjahr wird die Erkrankung nur selten beschrieben. Das Durchschnittsalter der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei etwa 1,5 Jahren. Jungen erkranken etwas häufiger als Mädchen (Geschlechterverhältnis: 1,3:1).

Lage und Ausbreitung

AT/RT entstehen (nach Zahlen des EU-RHAB-Registers im Zeitraum 2005–2024) in etwa 50 % der Fälle im so genannten Kleinhirnbrückenwinkel‎ im Bereich des Kleinhirn‎s oder auch des Hirnstamm‎s (das heißt infratentoriell‎) und befallen von dort aus invasiv die umliegenden Strukturen. Etwa 34 % der Tumoren wachsen oberhalb des Kleinhirnzelt‎es (supratentoriell‎), also zum Beispiel im Großhirn‎. Die restlichen AT/RT verteilen sich auf den Bereich der Zirbeldrüse‎, das Zwischenhirn‎, das Rückenmark‎ oder kommen an mehreren Stellen im Körper vor, sind also multifokal (etwa 2 %). Es gibt auch Tumoren, für die der genaue Ort der Entstehung aufgrund ihrer Größe nicht genau bestimmt werden kann. Bei älteren Patienten treten vergleichsweise häufiger supratentorielle als infratentorielle Rhabdoidtumoren auf.

Bei 20–30 % der Patienten mit AT/RT können zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastase‎n vorliegen, vorwiegend innerhalb des Zentralnervensystems. Eine Metastasierung‎ außerhalb des ZNS‎ dagegen ist äußerst selten und kommt fast ausschließlich bei Kindern mit einer Veranlagung für diese Tumoren (einem so genannten Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom) vor. Bei Patienten mit diesem Syndrom‎ entstehen in circa 10–15 % der Fälle auch gleichzeitig Rhabdoidtumoren an anderen Körperstellen (multifokaler, synchroner Tumorbefall). Es handelt sich dabei nicht um eine Metastasierung.

Ursachen

Die Ursachen für die Entstehung eines Rhabdoidtumors sind noch nicht vollständig geklärt. Bekannt ist jedoch, dass fast alle (das heißt, über 90–95 % der) Rhabdoidtumoren – unabhängig von ihrer Lage im Körper – eine strukturelle (epigenetisch‎e) Veränderung in einem bestimmten Gen‎ auf Chromosom‎ 22 aufweisen. Es handelt sich dabei um das SMARCB1-Gen (auch INI1), welches für die Herstellung des Protein‎s SMARCB1/INI1 zuständig ist. Dieses Protein spielt unter anderem eine wichtige Rolle für zelluläre Mechanismen wie Zellwachstum und Zellreifung (Differenzierung). Durch den Gendefekt (Mutation‎) kommt es zum Ausfall der Proteinproduktion, der in der Folge wiederum zu Zellentartung und Tumorentstehung führen kann.

Meist ist das veränderte SMARCB1-Gen nur in den Tumorzellen selbst nachweisbar, hervorgerufen durch eine spontane Entartung in einer Körperzelle. In selteneren Fällen (bei 25–30 % aller Patienten) sind auch die Zellen der Keimbahn‎ (Keimzellen‎) und somit alle Zellen des Körpers betroffen (Keimbahnmutation). Ursache hierfür kann sowohl eine spontane genetisch‎e Veränderung in der Keimbahn des Patienten während der Embryonalentwicklung‎ oder (sehr selten) eine von einem Elternteil ererbte Störung sein. In beiden Fällen ist die Erkrankung in Folge erblich, das heißt, das veränderte Gen und somit auch die Veranlagung für die Entwicklung von Rhabdoidtumoren kann an die Nachkommen weitervererbt werden. Fachleute sprechen von einem Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom oder Rhabdoid-Tumor-Prädispositions-Syndrom (von englisch: Rhabdoid Tumour Predisposition Syndrome, RTPS). Allerdings entwickeln nicht alle Patienten mit einer SMARCB1-Mutation einen Rhabdoidtumor.

Neben SMARCB1-Mutationen sind Mutationen im SMARCA4-Gen (auch BRG1) auf Chromosom 19 sehr selten Ursache für die Tumorerkrankung. Diese Mutation wird häufig von einem Elternteil vererbt. Je nach Art der Mutation (SMARCB1 oder SMARCA4) wird von einem RTPS1 oder RTPS2 gesprochen.

Gut zu wissen: Liegt ein Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom (RTPS1 oder RTPS2), also eine Keimbahnmutation‎ vor, haben auch die Geschwister eines erkrankten Kindes ein wahrscheinlich erhöhtes Krankheitsrisiko. Denn beide Formen des Syndroms werden autosomal-dominant‎ vererbt, das heißt, die Kinder eines Elternteils mit RTPS können mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % ebenfalls Träger der familiären Keimbahnmutation sein. Aus diesem Grund werden bei Verdacht auf einen erblich bedingten Rhabdoidtumor Vorsorgemaßnahmen für die Familie des betroffenen Patienten empfohlen (siehe Abschnitt „Diagnose“).

Symptome

In der Regel entwickeln sich Krankheitszeichen (Symptom‎e) bei Kindern und Jugendlichen mit einem Rhabdoidtumor aufgrund des schnellen Tumorwachstums im Laufe von wenigen Wochen. Die Symptome eines Rhabdoidtumors des Zentralnervensystem‎s (AT/RT) richten sich (wie bei anderen Arten von ZNS-Tumor‎en) vor allem nach dem Alter des Patienten und der Lage und Ausbreitung des Tumors. Dabei werden allgemeine (unspezifische) und lokale (spezifische) Krankheitszeichen unterschieden.

Unspezifische Krankheitszeichen

Unspezifische Allgemeinsymptome treten unabhängig von der Lage des Tumors auf und ganz generell auch bei anderen Krankheiten, die nichts mit einem ZNS-Tumor zu tun haben. Bei Säuglingen und Kleinkindern, der Haupterkrankungsgruppe, äußern sie sich zum Beispiel durch schrilles Schreien, Unruhe, Müdigkeit, Lethargie, Trinkunlust/Nahrungsverweigerung, Erbrechen, Entwicklungs- und/oder Wachstumsstörungen. Sehr oft findet man auch eine Schiefhaltung des Kopfes bei Lähmung von Hirnnerven. Ältere Kinder können beispielsweise über Kopf- und/oder Rückenschmerzen oder Schwindelgefühle klagen; auch Leistungsknick, Konzentrationsstörungen und Wesensveränderungen gehören zu den möglichen Allgemeinsymptomen eines ZNS-Tumors.

Die Ursache für diese Symptome ist meist der langsam zunehmende Druck im Schädelinneren (oder Rückenmarkskanal), der direkt durch den wachsenden Tumor bedingt sein kann und/oder durch eine vom Tumor verursachte Zirkulations- oder Abflussstörung der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit‎ (Liquor). Letztere kann auch zur Bildung eines Wasserkopfes (Hydrocephalus‎) führen. Bei Babys und Kleinkindern mit noch offenen Fontanelle‎n kann eine verstärkte Zunahme des Kopfumfanges (Makrocephalus‎) auf einen Hirntumor hinweisen.

Spezifische Krankheitszeichen

Lokale (spezifische) Symptome hingegen können Hinweise darauf geben, wo sich der Tumor im Zentralnervensystem befindet und welche Aufgabenzentren er dort beeinträchtigt. So kann ein Rhabdoidtumor im Bereich des Kleinhirn‎s beispielsweise Störungen von Bewegungsabläufen, Sehstörungen, Gleichgewichts- und Gangstörungen hervorrufen; ein Tumor im Großhirn‎ kann unter anderem mit Halbseitenlähmungen, Krampfanfälle‎n, Sprach- und Verhaltensstörungen sowie Störungen der Gefühlsempfindung einhergehen. Ein Tumor im Bereich des Rückenmark‎s wiederum kann durch starke Schmerzen und verschiedenartige Lähmungen (zum Beispiel der Blasen-Mastdarm Funktion) auf sich aufmerksam machen.

Gut zu wissen: Das Auftreten eines oder mehrerer dieser Krankheitszeichen muss nicht bedeuten, dass ein Rhabdoidtumor des ZNS oder ein anderer Hirntumor vorliegt. Viele der genannten Symptome können auch bei vergleichsweise harmlosen Erkrankungen auftreten, die mit einem Hirntumor nichts zu tun haben. Bei entsprechenden Beschwerden (zum Beispiel immer wiederkehrenden Kopfschmerzen, bei kleinen Kindern auch bei einer unverhältnismäßig schnellen Zunahme des Kopfumfanges) ist es jedoch ratsam, so bald wie möglich einen Arzt zu konsultieren, um die Ursache zu klären. Liegt tatsächlich ein Rhabdoidtumor oder ein anderer Hirntumor vor, muss schnellstmöglich mit der Therapie begonnen werden.

Diagnose

Findet der (Kinder-)Arzt durch Krankheitsgeschichte (Anamnese‎) und körperliche Untersuchung‎ Hinweise auf einen bösartigen Tumor des Zentralnervensystem‎s, wird er den Patienten in ein Krankenhaus überweisen, das auf Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist (Klinik für pädiatrische Onkologie/Hämatologie). Denn bei Verdacht auf einen solchen Tumor sind umfangreiche Untersuchungen und die Zusammenarbeit von Spezialisten unterschiedlicher Fachrichtungen notwendig, um festzustellen, ob tatsächlich ein bösartiger ZNS-Tumor‎ vorliegt und, wenn ja, um welche Form des Tumors es sich handelt und wie weit die Erkrankung fortgeschritten ist. Die Klärung dieser Fragen ist Voraussetzung für eine optimale Behandlung und Prognose‎ des Patienten.

Bildgebende Verfahren zum Tumornachweis

Zur Verdachtsdiagnose eines Rhabdoidtumors des ZNS‎ (AT/RT) führen – nach erneuter sorgfältiger Anamnese und körperlicher sowie neurologisch‎er Untersuchung – zunächst bildgebende Verfahren‎ wie die Ultraschall‎untersuchung und die Magnetresonanztomographie‎ (MRT). Für eine rasch erforderliche Abklärung kann auch eine Computertomographie‎ (Notfall-CT) erforderlich sein. Mit Hilfe dieser bildgebenden Methoden lässt sich genau feststellen, ob ein Tumor des Zentralnervensystem‎s vorliegt. Auch Lage und Größe des Tumors sowie seine Abgrenzung zu Nachbarstrukturen sind sehr gut sichtbar.

Gewebeentnahme (Biopsie) und -untersuchung

Zur endgültigen Sicherung der Diagnose muss eine Gewebeprobe entnommen werden (Biopsie‎). Meist ist dazu ein chirurgischer Eingriff (Operation) erforderlich. Das entnommene Gewebe wird anschließend feingeweblich (histologisch‎), immunhistochemisch‎, zytogenetisch‎ und molekulargenetisch‎ untersucht. Insbesondere der Nachweis eines veränderten SMARCB1- oder SMARCA4-Gen‎s erleichtert die Diagnose eines Rhabdoidtumors (siehe Abschnitt „Ursachen“). Im Rahmen der immunhistochemischen Untersuchung kann durch eine spezielle Färbung des Tumorgewebes festgestellt werden, ob das SMARCB1- oder SMARCA4-Protein‎ aufgrund eines defekten Gens in den Zellen fehlt. Zytogenetik und Molekulargenetik dienen dem direkten Nachweis dieses Gendefekts.

Liegt tatsächlich eine SMARCB1- oder SMARCA4-Mutation‎ im Tumorgewebe vor, wird in der Regel auch das Blut (oder ein anderes tumorfreies Gewebe) molekulargenetisch untersucht, um eine Keimbahnmutation‎, also ein Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom (RTPS), auszuschließen. Denn in diesem Fall enthalten auch die Blutzellen (oder andere Gewebezellen) das veränderte Gen. Der Verdacht auf eine Keimbahnmutation ist besonders groß bei Kindern unter zwei Jahren, bei Patienten mit Tumoren an verschiedenen Stellen im Körper (synchronen Tumoren) oder bei einer entsprechenden Familienanamnese, das heißt, wenn in der Familie gehäuft Tumorerkrankungen aufgetreten sind.

Ist das Vorliegen eines Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndroms (RTPS1 oder RTPS2) vor der Gewebeentnahme bekannt, kann die Diagnose in Einzelfällen (zum Beispiel, wenn die Kinder zu krank sind, um operiert zu werden) auch allein durch eine Blutuntersuchung gestellt werden. Denn ein mittels bildgebender Verfahren festgestellter bösartiger Tumor bei einem Kleinkind, das in den Blutzellen eine SMARCB1- oder SMARCA4-Mutation aufweist, ist mit an Sicherheut grenzender Wahrscheinlichkeit ein AT/RT. Allerdings kann die Blutuntersuchung eine Gewebeentnahme nicht ersetzen.

Neben der Untersuchung des Tumorgewebes auf eine SMARCB1- oder SMARCA4-Mutation gewinnt zunehmend die Bestimmung des so genannten DNA-Methylierung‎sprofils an Bedeutung. Mit Hilfe dieser molekulargenetischen Methode lassen sich AT/RT in drei verschiedene molekular‎e (epigenetisch‎e) Unterarten oder Subtypen unterteilen (ATRT-MYC, ATRT-SHH, ATRT-TYR), die sich zum Teil auch bezüglich ihres Wachstumsverhaltens unterschiedlich verhalten (siehe auch Kapitel „Therapieplanung“).

Wichtig zu wissen: Wird eine Keimbahnmutation festgestellt, hat dies nicht nur Auswirkungen auf die Prognose‎ des Patienten, sondern möglicherweise auch auf Familienangehörige. Aus diesem Grund sollten entsprechende Vorsorgemaßnahmen getroffen werden (siehe Empfehlungen bei Rhabdoid-Prädispositions-Syndrom weiter unten).

Untersuchungen zur Ausbreitung der Erkrankung (Tumor-Staging)

Bestätigt sich der Verdacht auf einen Rhabdoidtumor, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich, um die Ausbreitung der Erkrankung im Körper (das Krankheitsstadium) zu bestimmen. Da Rhabdoidtumoren häufig Metastase‎n bilden und darüber hinaus von Anfang an in verschiedenen Körperregionen vorkommen können, zum Beispiel im Zentralnervensystem‎ und gleichzeitig in der Niere (synchroner Rhabdoidtumor), erfolgt bei Nachweis eines Tumors immer eine umfassende bildgebende Untersuchung des gesamten Körpers.

In der Regel werden dazu eine Magnetresonanztomographie‎ (MRT) von Gehirn und Rückenmark zwecks Ausschluss einer Metastasierung innerhalb des ZNS sowie, mindestens einmalig, eine Ganzkörper-MRT durchgeführt. Letztere dient dem Nachweis beziehungsweise Ausschluss von Fernmetastasen und/oder synchronen Rhabdoidtumoren. Zusätzlich wird, meist nach der Operation, die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit‎ (der Liquor) auf Tumorzellen untersucht. Für die Liquorgewinnung ist eine Punktion im Bereich der Lendenwirbelsäule (Lumbalpunktion‎) notwendig.

Untersuchungen vor Beginn der Behandlung

Behandlungsvorbereitend können weitere Untersuchungen hinzukommen, zum Beispiel eine Überprüfung der Herzfunktion mittels Elektrokardiographie‎ ‎(EKG) und/oder Echokardiographie‎‎ oder eine Elektroenzephalographie‎ (EEG) zwecks Untersuchung der Gehirnströme. Umfangreiche Blutuntersuchungen dienen dazu, den Allgemeinzustand des Patienten zu überprüfen und festzustellen, ob die Funktionen einzelner Organe (zum Beispiel Nieren und Leber) beeinträchtigt sind oder Stoffwechselstörungen vorliegen, die vor oder während der Therapie besonders berücksichtigt werden müssen. Veränderungen, die möglicherweise im Laufe der Therapie auftreten, können anhand solcher Ausgangsbefunde und regelmäßiger Kontrolluntersuchungen zeitig erkannt und besser beurteilt werden.

Wenn der Allgemeinzustand des Kindes es zulässt, können darüber hinaus zum Zeitpunkt der Diagnose neuropsychologische Untersuchungen (zum Beispiel mittels Fragebogenverfahren) erfolgen [siehe Neuropsychologie‎]. Diese dienen dazu, den Entwicklungsstand und die kognitiv‎en Fähigkeiten des Kindes sowie eventuelle Auffälligkeiten zu erfassen, unter anderem als Grundlage für spätere Erhebungen. Auch Untersuchungen zur Lebensqualität können beinhaltet sein.

Empfehlungen bei Verdacht auf ein Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom

Wird beim Patienten eine Keimbahnmutation‎ und somit eine erbliche Veranlagung für die Entwicklung eines Rhabdoidtumors (Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom, RTPS) festgestellt, besteht die Möglichkeit, dass die Erkrankung durch ein Elternteil an das Kind weitergegeben wurde. In den allermeisten Fällen entsteht diese Veränderung aber durch eine Neumutation.

Bei Vererbung durch die Eltern hätten auch leibliche Geschwister des Patienten ein erhöhtes Risiko, an einem Rhabdoidtumor zu erkranken (siehe auch Kapitel „Ursachen“). Um ein solches Risiko auszuschließen oder gegebenenfalls frühzeitig diagnostische Maßnahmen bei Geschwisterkindern zu ergreifen, wird das Behandlungsteam den Eltern des erkrankten Kindes empfehlen, eine Blutuntersuchung vornehmen zu lassen. Fällt diese positiv aus, das heißt, liegt auch bei einem der Eltern eine Keimbahnmutation vor, sollte eine Blutuntersuchung der Geschwister erfolgen. Die Untersuchungen werden von humangenetisch spezialisierten Labors durchgeführt. Darüber hinaus empfiehlt sich eine entsprechende Beratung.

Ist ein Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom in der Familie bekannt und wird im bisher gesunden Familienmitglied eine Keimbahnmutation gefunden, wird empfohlen, das betroffene Kind / die betrofffenen Kinder von Geburt an engmaschig mittels körperlicher/neurologisch‎er Untersuchungen, Magnetresonanztomographie‎ und Ultraschall‎ (von Kopf, Bauch und Brust) zu überwachen.

Therapieplanung

Wenn die Diagnose feststeht, erfolgt die Therapieplanung. Um eine möglichst individuelle, auf den Patienten zugeschnittene (risikoadaptierte) Behandlung durchführen zu können, berücksichtigt das Behandlungsteam bei der Planung bestimmte Faktoren, die die Prognose‎ des Patienten beeinflussen (so genannte Risiko- oder Prognosefaktoren).

Einer der wichtigsten Prognosefaktoren‎ bei AT/RT ist das Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose. Es entscheidet darüber, wie intensiv die Therapie sein darf und wirkt sich somit auf die Überlebenschancen des Patienten aus. So kommt zum Beispiel eine Strahlentherapie – eine sehr wirksame Behandlungsmaßnahme bei Rhabdoidtumoren – bei Kindern unter 3 Jahren nur eingeschränkt und bei Kindern unter 12 Monaten in der Regel gar nicht in Frage. Auch die Verträglichkeit gegenüber anderen Standard-Therapiemethoden (wie Operation, Chemotherapie) ist bei sehr jungen Kindern eingeschränkt.

Ein ebenfalls wichtiger Prognosefaktor ist der molekular‎e Subtyp des AT/RT, denn dieser hat offensichtlich auch Einfluss auf den Krankheitsverlauf (siehe Kapitel „Diagnose / Gewebeentnahme“). So haben Patienten mit dem Subtyp ATRT-TYR in der Regel bessere Heilungsaussichten als Patienten mit einem der beiden anderen Subtypen (ATRT-MYC, ATRT-SHH). Die Kenntnis des Subtyps lässt somit Rückschlüsse auf die zu erwartende Prognose zu.

Erblichkeit oder Nicht-Erblichkeit sowie Lage und Ausdehnung des Rhabdoidtumors sind weitere Faktoren, die die Heilungsaussichten des Patienten beeinflussen. Das Vorliegen einer erblichen Erkrankung, das heißt, eines Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom (RTPS), gilt als ungünstiger Prognosefaktor, ebenso eine Metastasierung‎ des Tumors zum Zeitpunkt der Diagnose. In beiden Fällen wird eine dauerhaft vollständige Entfernung aller Tumormanifestationen (die eine positive Prognose begünstigt) erschwert. Auch das Ansprechen der Erkrankung auf die Chemotherapie ist ein wichtiger Prognosefaktor.

Alle Faktoren fließen in die Behandlungsplanung ein mit dem Ziel, für jeden Patienten das jeweils bestmögliche Behandlungsergebnis zu erreichen.

Behandlung

Die Behandlung eines Patienten mit Rhabdoidtumor muss in einer kinderonkologischen Behandlungseinrichtung erfolgen. Dort ist das hoch qualifizierte Fachpersonal (Ärzte, Fachpflegekräfte) auf die Behandlung krebskranker Kinder spezialisiert und mit den modernsten Therapieverfahren vertraut. Die Ärzte dieser Klinikabteilungen stehen in fachorientierten Arbeitsgruppen in ständiger, enger Verbindung miteinander und behandeln ihre Patienten nach gemeinsam entwickelten und stetig weiter verbesserten Therapieplänen.

Ziel der Behandlung ist, eine möglichst hohe Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten zu erreichen und gleichzeitig die Nebenwirkungen und Spätfolgen so gering wie möglich zu halten. Dies stellt bei den meist sehr jungen Patienten mit Rhabdoidtumor eine große Herausforderung dar. Vor allem Säuglinge und Kleinkinder sind besonders verletzlich; sie leiden sehr unter den akuten Nebenwirkungen und häufig schweren Langzeitfolgen einer aggressiven Therapie und sind daher meist nur schwer behandelbar. Der wichtigste Schritt vor oder während einer Therapie besteht daher darin zu entscheiden, ob ein Therapieversuch gemacht beziehungsweise fortgeführt werden soll und wenn ja, ob dieser auf Heilung (kurative Therapie) oder Schmerzlinderung (Palliativtherapie‎) ausgerichtet sein soll.

Von 2007 bis zur Eröffnung der internationalen Therapiestudie SIOPE ATRT01 Mitte 2021 wurden Patienten mit einem Rhabdoidtumor nach einem einheitlichen Therapieplan im Rahmen des europäischen EU-RHAB-Registers behandelt (so genannte Konsensus-Therapiestrategie, siehe auch Kapitel „Therapieoptimierungsstudien und Register“). Die im Anschluss dargestellten Behandlungsmaßnahmen basieren auf dieser Konsensus-Therapiestrategie und der aktuellen Leitlinie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOP‎) für AT/RT.

Behandlungsmethoden

Für Patienten mit einem Rhabdoidtumor stehen als Therapieverfahren die Operation, die Chemotherapie und die Strahlentherapie zur Verfügung. In manchen Fällen kann auch eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Rückübertragung von zuvor entnommenen Blutstammzellen (autologe Stammzelltransplantation) in Frage kommen. Welche Verfahren angewandt werden und in welcher Kombination, hängt in erster Linie vom Alter und Gesundheitszustand des Patienten sowie von der Art, Lage und Ausdehnung des Tumors (und somit seiner Operabilität‎) ab.

Prinzipiell sind Operation‎ und Strahlentherapie‎ die erfolgversprechendsten und somit wichtigsten Behandlungsmaßnahmen bei Patienten mit einem Rhabdoidtumor. Sie lassen sich jedoch nicht bei allen Patienten durchführen. Eine Strahlentherapie zum Beispiel ist erst ab einem bestimmten Alter möglich. Die Chemotherapie‎ (und gegebenenfalls Hochdosis-Chemotherapie‎) kann zur Verbesserung der Überlebenschancen beitragen und – gerade bei sehr jungen Kindern – die Zeit bis zum Einsatz einer Strahlentherapie überbrücken oder diese ersetzen.

Operation

Der erste Schritt bei der Behandlung eines Rhabdoidtumor-Patienten ist der Versuch, den Tumor so weit wie möglich zu entfernen – sofern der Tumor operabel ist. Denn es hat sich in Studien mehrfach gezeigt, dass die Überlebenschancen umso besser sind, je radikaler der Tumor entfernt werden kann. Bei einem lokalen Tumor ohne Metastase‎n kann der chirurgische Eingriff auch wiederholt werden, um eine komplette Tumorentfernung zu erreichen. Leider ist jedoch in vielen Fällen (das heißt, bei circa 70 % der Betroffenen) keine vollständige Tumorentfernung möglich, ohne dass zu viel gesundes Gewebe mitentfernt werden müsste und ohne die Lebensqualität des Patienten zu gefährden. Dies hängt mit der oft ungünstigen Lage des Tumors, dem jungen Alter der Patienten und der häufig vorliegenden Metastasierung‎ des Tumors zum Zeitpunkt der Diagnose zusammen.

Erfolgt ein neurochirurgischer Eingriff [Neurochirurgie‎], wird – in Vorbereitung für die nachfolgende Chemotherapie – auch ein Zugang zu einer Hirnkammer (Hirnventrikel‎) gelegt. Durch diesen ventrikulären Zugang (es kann sich dabei zum Beispiel um ein Ommaya-Reservoir‎ oder ein Rickham-Reservoir‎ handeln) können Medikamente direkt in die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit‎ (Hirnwasser, Liquor) verabreicht werden (siehe Folgeabschnitt).

Chemotherapie

Im Anschluss an die Operation erfolgt eine intensive Chemotherapie‎, um die Heilungschancen des Patienten zu verbessern. Bei der Chemotherapie werden zellwachstumshemmende Medikamente (Zytostatika) verabreicht, die darauf abzielen, Krebszellen in ihrem Wachstum zu stoppen oder zu vernichten. Um die Wirksamkeit der Behandlung zu optimieren, kommen mehrere und unterschiedlich miteinander kombinierte Zytostatika‎ zum Einsatz, die blockweise verabreicht werden.

Die Standardchemotherapie gemäß aktuell geltender Leitlinie besteht aus zwei Phasen, einer Induktions- und einer Konsolidierungsphase, und kann bis zu zwölf Chemotherapie-Kurse beinhalten. Die Induktionstherapie zielt dabei auf die maximal mögliche Kontrolle des Tumors und/oder der Tumorzellzahl, die Konsolidierungstherapie auf die Aufrechterhaltung des erzielten Ergebnisses. Zu den eingesetzten Medikamenten gehören Doxorubicin (DOX) sowie Kombinationen aus Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (abgekürzt: ICE) beziehungsweise Vincristin, Cyclophosphamid und Actinomycin D (VCA), die intravenös‎ im Wechsel gegeben werden.

Die Medikamente verteilen sich über den Blutkreislauf im ganzen Körper, daher spricht man auch von systemisch‎er Chemotherapie. Um die Tumorzellen im Zentralnervensystem‎ noch besser zu erreichen, wird zusätzlich das Zytostatikum Methotrexat (MTX) über einen Hirnventrikel‎ direkt in das Hirnwasser (Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit‎) appliziert. Diese intraventrikulär‎e oder intrathekale Chemotherapie‎ ist deshalb wichtig, weil die Blut-Hirn-Schranke‎ Medikamente nur bedingt passieren lässt.

Strahlentherapie

Während oder im Anschluss an die Chemotherapie kann, abhängig vom Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Behandlung, eine Strahlentherapie‎ erfolgen. Die Bestrahlung erfolgt mit energiereichen, elektromagnetisch‎en Strahlen, die von außen durch die Haut auf die betroffene Region eingestrahlt werden. Sie verursachen Schäden im Erbgut der Tumorzellen und führen dadurch zu deren Absterben.

Die Strahlentherapie gehört – neben einer vollständigen chirurgischen Tumorentfernung – zu den bislang wichtigsten Behandlungsmaßnahmen bei einem Rhabdoidtumor. Sie erzielt bei der AT/RT-Therapie große Erfolge, und die Patienten profitieren, wie sich gezeigt hat, von einer frühzeitigen Bestrahlung. Ihr Einsatz ist allerdings aufgrund der behandlungsbedingten Spätfolgen nur begrenzt möglich. Dies gilt insbesondere für Säuglinge und Kleinkinder, deren Gehirn sich noch in der Entwicklung befindet: Eine Strahlentherapie zu einem frühen Zeitpunkt in der Entwicklung kann unter anderem zu schwerwiegenden Störungen der normalen Intelligenzentwicklung (kognitiv‎en Entwicklung) führen. Daher wird mittels Chemotherapie und gegebenenfalls Hochdosis-Chemotherapie‎ versucht, eine Strahlentherapie so lange wie möglich hinauszuzögern oder ganz zu vermeiden.

Kommt eine Strahlentherapie in Frage, richten sich der Bestrahlungszeitpunkt, das Zielvolumen, die Strahlenart (Photon‎en oder Proton‎en) und die Strahlendosis nach dem Alter des Patienten, der entwicklungsabhängigen Gewebeempfindlichkeit und prognostischen Faktoren:

Gemäß aktueller Leitlinie für AT/RT wird eine Bestrahlung bei Kindern mit lokalisierten Tumoren ab einem Alter von 12–18 Monaten erwogen. Bestrahlt wird die Tumorregion mit einer Strahlendosis von bis zu 54 Gray (Gy). Bei Kindern, deren Tumor sich über die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit‎ im Zentralnervensystem verbreitet hat (leptomeningial metastasierte Tumoren), kommt ab einem Alter von drei Jahren eine Bestrahlung von Gehirn und Rückenmark in Betracht (kraniospinale Strahlentherapie). In diesem Fall wird eine Strahlendosis von 35,2 Gy auf das gesamte Zentralnervensystem plus eine Zusatzdosis (Boost) auf den Primärtumor‎ (bis insgesamt 55 Gy) empfohlen.

Moderne Bestrahlungstechniken wie die so genannte intensitätsmodulierte Radiotherapie‎ (IMRT) und vor allem die Protonentherapie‎ (unter Verwendung von Protonenstrahlung‎) sorgen dafür, Strahlenschäden an gesundem Gewebe zu minimieren. Bei manchen Patienten kann anstelle der konventionellen Strahlentherapie (mit Photonen) auch eine Protonentherapie in Frage kommen, zum Beispiel bei sehr jungen Kindern oder wenn die Protonentherapie gegenüber einer konventionellen Strahlentherapie deutlich im Vorteil ist.

Anmerkung zur Studie SIOPE ATRT01: Im Rahmen der Studie wird unter anderem überprüft, ob sich strahlenbedingte Spätschäden bei Kleinkindern (im Alter von 12–35 Monaten) durch den Einsatz einer Hochdosis-Chemotherapie ohne Strahlentherapie vermeiden lassen, ohne dass sich die Heilungschancen des Patienten verringern. Zu diesem Zweck wird untersucht, ob die Hochdosis-Chemotherapie der derzeitigen konventionellen Strahlen-Chemotherapie (12 Kurse Chemotherapie plus Strahlentherapie) unterlegen ist. In den Studienzweig eingeschlossen werden Kinder im Alter von 12–35 Monaten, die keine Metastase‎n und kein Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom (RTPS) haben. Mehr zur Fragestellung und zum Behandlungsablauf finden Sie in der Zusatzinformation zur „Therapiestudie SIOPE ATRT 01“.

Hochdosis-Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation

Bei manchen Patienten kann an Stelle der oben beschriebenen konventionellen Chemotherapie in der Konsolidierungsphase auch eine Hochdosis-Chemotherapie‎ und nachfolgend eine autologe Stammzelltransplantation‎ erwogen werden. In diesem Fall erhält der Patient im Anschluss an sechs Zyklen Standard-Chemotherapie (Induktionstherapie, siehe Abschnitt „Chemotherapie“ oben) eine Behandlung mit Carboplatin und Thiotepa (CARBO/TT). Die verabreichte Zytostatika‎dosis ist bei dieser Therapie so hoch, dass auch widerstandsfähige Tumorzellen im Körper abgetötet werden.

Da die intensive Behandlung jedoch nicht nur die Krebszellen, sondern auch das blutbildende System im Knochenmark‎ zerstört, werden dem Patienten vor der Hochdosis-Chemotherapie Stammzellen der Blutbildung (Blutstammzellen‎) aus Knochenmark oder Blut entnommen und nach Abschluss der Behandlung wieder zurückübertragen (transplantiert). Fachleute sprechen auch von autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation‎ (abgekürzt: autologe HSZT oder SZT).

Voraussetzung für die Durchführung dieser Behandlung ist allerdings, dass bereits zuvor ein Großteil der bösartigen Zellen durch eine Standard-Chemotherapie zerstört werden konnte, also eine so genannte Remission‎ erreicht wurde. Da es sich um eine belastende und sehr risikoreiche Behandlung handelt, sind auch das Alter und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten von Bedeutung.

Bislang ist unklar, ob die Hochdosis-Chemotherapie einer alleinigen Standard-Chemotherapie (bei Kindern unter 12 Monaten) beziehungsweise einer konventionellen kombinierten Chemo-/Strahlentherapie (bei Kindern ab 12 Monaten) unterlegen ist. Mit der seit 01.06.2021 laufenden europaweiten Umbrella-Studie SIOPE ATRT01 soll diesen Fragen nachgegangen werden.

Anmerkung zur Studie SIOPE ATRT01: Im Rahmen der Studie wird überprüft, ob bei Kindern im Alter von 12–35 Monaten – im Anschluss an die Induktions-Chemotherapie – eine Hochdosis-Chemotherapie (ohne Bestrahlung) als Konsolidierung‎smaßnahme gleich gute Ergebnisse erzielt wie die bisher als Standard geltende kombinierte Strahlen-/Chemotherapie. Für Kinder unter 12 Monaten oder Kinder, für die eine Strahlentherapie nicht in Frage kommt, wird im Rahmen der Studie überprüft, ob in der Konsolidierungsphase eine Hochdosis-Chemotherapie zu besseren Überlebensraten führt als eine Fortführung der konventionellen Chemotherapie (für weitere Informationen siehe Zuatzinformation zur „Therapiestudie SIOPE ATRT 01“).

Weitere, allgemeine Informationen zur Stammzelltransplantation finden Sie hier.

Neue Therapieansätze

Trotz der derzeit zur Verfügung stehenden intensiven Therapiemethoden sind die Heilungsaussichten für Kinder mit einem AT/RT unbefriedigend. Dies gilt in besonderem Maße für Patienten in einer Hochrisiko-Situation (junges Alter, ungünstiger molekular‎er Subtyp, Keimbahnmutation‎ und/oder metastasierter Tumor). Darüber hinaus führt die intensive Therapie nicht nur zu akuten Nebenwirkungen, sondern auch zu langfristigen Spätfolgen (zum Beispiel Hormon‎ausfällen, die mit entsprechenden Entwicklungsstörungen einhergehen, oder Wahrnehmungseinschränkungen wie Hör- und Sehstörungen). Die Lebensqualität der Patienten kann dadurch nachhaltig beeinträchtigt sein.

Um neue Medikamente und Behandlungswege zu finden, arbeiten die Wissenschaftler intensiv an der weiteren Erforschung dieser Tumoren. Im Fokus stehen die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung und Ausbreitung von Rhabdoidtumoren führen. Durch die Untersuchung der Signalkaskaden, die in rhabdoiden Tumoren verändert sind, konnten inzwischen verschiedene Substanzen identifiziert werden, die möglicherweise bei der Behandlung von Rhabdoidtumoren von Nutzen sein können. Im Rahmen von Studien sollen vielversprechende neue Behandlungsansätze geprüft werden.

Für Patienten mit dem Rückfall eines AT/RT stehen im Rahmen individueller Heilversuche verschieden Ansätze zur Verfügung. Hierzu zählen zum einen epigenetisch‎ aktive Substanzen wie das Decitabine oder aber auch das Medikament Ribociclib und sogenannte Checkpoint-Inhibitor‎en. Eine mögliche Therapievariante stellt die so genannte metronomische Therapie‎, zum Beispiel im Rahmen des MEMMAT-Protokolls, dar.

Leider gibt es aktuell nur wenige offene Phase I/II-Studien für die betroffenen Kinder. Die NivEnt Studie schließt zum Beispiel nur Kinder mit einem bestimmten molekularen ATRT-Subtyp (ATRT-MYC) ein. Die Forscher des EU-RHAB Registers arbeiten akribisch daran, neue Medikamente zu finden und anzuwenden. Dies sollte immer im Rahmen von klinisch kontrollierten Studien erfolgen (siehe auch Folgekapitel).

Therapieoptimierungsstudien und Register

In den großen Behandlungszentren werden Kinder und Jugendliche mit einem Rhabdoidtumor leitliniengerecht und/oder gemäß einheitlicher (standardisierter) Therapieprotokolle behandelt, die eine Verbesserung der Überlebenschancen dieser Patienten zum Ziel haben. Die Behandlung nach solchen Therapieprotokollen erfolgt in aller Regel im Rahmen von Therapieoptimierungsstudie‎n oder Registern. Therapieoptimierungsstudien sind kontrollierte klinische Studien, die das Ziel haben, erkrankte Patienten nach dem jeweils aktuellsten Wissensstand zu behandelt und gleichzeitig die Behandlungsmöglichkeiten zu verbessern und weiter zu entwickeln.

Patienten, die an keiner Studie teilnehmen, entweder, weil zum Zeitpunkt ihrer Erkrankung keine Studie verfügbar ist oder weil sie die Einschlusskriterien einer bestehenden Studie nicht erfüllen, werden oft in einem so genannten Register dokumentiert. Ein solches Register dient in erster Linie der Erfassung aller klinischen, molekulargenetisch‎en und therapiebezogenen Patientendaten, anhand derer man sich ein besseres Verständnis der Tumorbiologie erhofft. Darüber hinaus unterstützt die zuständige Registerzentrale das Behandlungsteam in der Regel mit (unverbindlichen) Therapieempfehlungen auf der Grundlage der zum Zeitpunkt bekannten bestmöglichen Therapie, so dass der Patient auch außerhalb einer Studie optimal versorgt ist.

Derzeit stehen für Patienten mit AT/RT die Studie SIOPE ATRT 01 und das EU-RHAB-Register zur Verfügung. Weitere Studien befinden sich in Planung. Weitere Informationen dazu erhalten Sie im Anschluss.

Europäisches Rhabdoidregister (EU-RHAB-Register)

Da es sich bei rhabdoiden Tumoren um sehr seltene Tumoren handelt, wurde 2007 – auf Initiative der Experten der Fachgesellschaft GPOH‎ – im Rahmen einer Konsensuskonferenz in Italien entschieden, in einem Teil Europas alle Patienten mit Rhabdoidtumor im Europäischen Rhabdoidregister (EU-RHAB-Register) zu erfassen und nach einer einheitlichen Therapiestrategie (Konsensus-Therapie) zu behandeln. Das Behandlungsschema wurde im Rahmen eines internationalen Expertennetzes entwickelt und ist im Kapitel „Behandlung“ sowie in der aktuellen Leitlinie für AT/RT beschrieben. Es gilt, sofern der Patient nicht innerhalb des Prüfarms einer Studie behandelt wird, als Standard und muss an den einzelnen Patienten individuell angepasst werden.

Zahlreiche Länder weltweit melden ihre Patienten in dieses EU-RHAB-Register. Kliniken in Deutschland, die Kinder und Jugendliche mit einer Krebserkrankung behandeln, sind gesetzlich dazu verpflichtet, betroffene Patienten in die entsprechenden Studien oder Register der Fachgesellschaft zu melden. Die europäische Registerzentrale befindet sich an der Kinderklinik des Universitätsklinikums Augsburg unter Leitung von Prof. Dr. Dr. med. Michael C. Frühwald. Anmerkung: Die Aufnahme von Patienten in das Register ist seit dem 24.04.2023 vorrübergehend ausgesetzt!

Therapiestudie SIOPE ATRT01

Im Juli 2021 ist eine – im Rahmen des EU-RHAB-Registers entwickelte – internationale, multizentrische Therapiestudie für Kinder mit AT/RT angelaufen: die „Umbrella“-Studie SIOPE ATRT01. Der Begriff „Umbrella“ bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Studie aus mehreren Teilen besteht und die betroffenen Patienten je nach Risikoprofil einem Therapiearm zuordnet.

In die Umbrella-Studie werden alle europäischen Patienten im Alter von 0–17 Jahren aufgenommen. Die darin integrierte randomisierte Therapieoptimierungsstudie‎ ist für Patienten im Alter von 12–35 Monaten bestimmt [siehe Randomisierung‎]. An der Studie beteiligen sich zahlreiche Behandlungszentren in Deutschland sowie in annähernd allen europäischen Ländern (unter anderem Frankreich, Schweiz, England, Spanien und Portugal). Die Studienzentrale befindet sich am Universitätsklinikum Augsburg unter der Leitung von Prof. Dr. Dr. med. Michael C. Frühwald. Mehr zur Behandlung im Rahmen der Studie finden Sie hier.

Neue Studien

Im Rahmen von EU-RHAB werden – auf der Basis der gesammelten Daten – auch neue Studien entwickelt. In Planung befindet sich derzeit eine Phase I-/II-Studie zur Prüfung einer neuen, vermutlich bei Rhabdoidtumoren wirksamen Substanz. Darüber hinaus wird ein neues Behandlungsprotokoll für die Behandlung von Patienten mit Krankheitsrückfall entwickelt.

Prognose

Die Heilungsaussichten (Prognose‎) von Kindern mit einem Rhabdoidtumor des Zentralnervensystems haben sich, dank der einheitlichen, multimodalen Behandlungsstrategien im Rahmen von EU-RHAB deutlich verbessert. In der günstigsten Therapiegruppe liegen die 5-Jahres-Überlebensraten inzwischen bei über 71,5%. Bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren‎ allerdings sind die Überlebensaussichten trotz intensiver Therapie nach wie vor ungünstig. Im Durchschnitt, das heißt, über alle Risikogruppen hinweg, beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate, gemäß Auswertungen des EU-RHAB-Registers, circa 30 %.

Entscheidende prognostische Faktoren sind insbesondere das Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose, die Art des Tumors (erblich oder nicht-erblich, molekular‎er Subtyp) sowie Größe, Lage und Ausbreitung des Tumors und somit die Möglichkeit einer vollständigen Tumorentfernung (siehe auch Kapitel „Therapieplanung“). Die Überlebensaussichten sind entsprechend von Patient zu Patient verschieden:

• Patienten mit einem lokalen, nicht-metastasierten, gut operablen und nicht-erblichen Rhabdoidtumor, die zum Zeitpunkt der Diagnose über 3 Jahre alt sind, haben in der Regel gute Heilungsaussichten, vorausgesetzt, der Tumor kann im Rahmen der Operation vollständig entfernt werden und es ist eine frühzeitige Bestrahlung möglich.
• Kinder zwischen dem 1. und 3. Geburtstag haben – in der gleichen Situation – ein höheres Rückfallrisiko und somit weniger günstige Heilungsaussichten.
• Besonders ungünstig ist die Prognose für Säuglinge und Kleinkinder unter 1 Jahr (vor allem, wenn zudem bestimmte molekulare Subtypen des AT/RT vorliegen).
• Dasselbe gilt für alle anderen Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, sprich, einem Hochrisiko-Rhabdoidtumor. Dazu zählen Patienten mit einer Keimbahnmutation, also einer Veranlagung für die Entwicklung eines Rhabdoidtumors, sowie Patienten mit einem inoperablen Primärtumor oder einer metastasierten Erkrankung.

Es gibt allerdings auch Patienten, die trotz ungünstiger Prognosefaktoren von einer Therapie (Operation, Chemotherapie, gegebenenfalls Hochdosischemotherapie und Strahlentherapie) profitieren, so dass ein Langzeitüberleben möglich ist. Im Rahmen von Therapiestudien werden neue molekulare Therapieansätze erforscht mit dem Ziel, die Heilungschancen auch für diese Hochrisikopatienten zu verbessern.

Anmerkung: Bei den genannten Überlebensraten handelt es sich um statistische Größen. Sie stellen nur für die Gesamtheit der an dieser Form der Hirntumoren erkrankten Patienten eine wichtige und zutreffende Aussage dar. Ob der einzelne Patient geheilt werden kann oder nicht, lässt sich aus der Statistik nicht vorhersagen.