Merkezi sinir sisteminin rabdoid tümörleri (AT/RT) – Kısa Bilgiler

yazar:  Maria Yiallouros, Yayın İzni:  Prof. Dr. Dr. med. Michael C.Frühwald, türk tercüman:  Dr. med. Ebru Saribeyoglu, Last modification: 2025/02/19 https://kinderkrebsinfo.de/doi/e216137

Hastalık tablosu

Rabdoid tümörler nadir görülen, çok agresif büyüyen tümör‎lerdir ve çoğunlukla yaşamın ilk iki yılında bebeklerde ve küçük çocuklarda görülürler. Embriyonal [embriyonal‎] tümörlerdir, yani son derece olgunlaşmamış (ayrışmamış‎) hücrelerden kaynaklanırlar. Rabdoid tümörler vücudun tüm dokularında gelişebilir. Ancak en sık beyin‎ ve omurilik‎ (yani merkezi sinir sistemi‎) etkilenir (yaklaşık %65). Rabdoid tümörler ayrıca öncelikle böbreklerde ve karaciğerde ve yumuşak dokuda (örneğin boyun, uyluk ve göğüs duvarında) görülür.

Merkezi sinir sisteminin (MSS) rabdoid tümörleri "atipik, teratoid, rabdoid tümörler" (kısaca AT/RT) olarak da adlandırılır. Dünya Sağlık Örgütü'nün (DSÖ, WHO) MSS tümörleri için geçerli sınıflandırmasına göre (DSÖ sınıflaması‎ CNS5) bunlar 4. derece tümörler olarak sınıflandırılır (toplam 4 dereceden). Bu nedenle özellikle hızlı büyüyen kötü huylu MSS tümörleri olarak kabul edilirler.

Aşağıdaki bilgiler sadece merkezi sinir sisteminin rabdoid tümörleri ile ilgilidir.

Rastlanma sıklığı

Merkezi sinir sisteminin rabdoid tümörleri (AT/RT) genel olarak nadir görülür. Almanya'da 18 yaş altı çocuk ve gençlerde görülen tüm malign hastalıkların sadece %0,6'sını oluştururlar. Bu, 1 milyon çocuk başına yaklaşık bir yeni vaka gibi ortalama bir sıklığa (insidans) karşılık gelmektedir. Avrupa Rabdoid Tümörler Kayıt Merkezine (EU-RHAB) göre, Almanya'da her yıl yaklaşık 15-22 AT/RT hastası kaydedilmektedir (EU-RHAB hakkında daha fazla bilgi için "Tedavi optimizasyon çalışmaları ve kayıt merkezleri" bölümüne bakınız).

AT/RT neredeyse tüm yaş gruplarında görülür, ancak yaşamın ilk iki yılındaki bebekler ve küçük çocuklar en sık etkilenenlerdir (yaklaşık %80 oranında). Alman Çocukluk Çağı Kanser Kayıt Merkezi (Mainz) verilerine göre, AT/RT 1 yaşın altındaki çocuklarda en sık görülen MSS tümörleridir. Altı yaşından itibaren hastalık sadece nadiren tanımlanmaktadır. Hastaların tanı anındaki ortalama yaşı yaklaşık 1,5 yıldır. Erkek çocuklarda kızlara göre biraz daha sık görülür (cinsiyet oranı: 1,3:1).

Yerleşimi ve dağılımı

EU-RHAB kayıtlarından elde edilen rakamlara göre (2005-2024 dönemi), AT/RT vakaların yaklaşık %50'sinde beyincik‎ (serebellum) veya beyin sapı‎ bölgesinde (yani infratentoryal‎) beyincik köprücük açısı‎ (serebellopontin açı) olarak adlandırılan bölgede gelişmekte ve buradan çevre yapıları invaziv olarak etkilemektedir. Tümörlerin yaklaşık %34'ü beyincik zarı (serebellar çadırın) üzerinde (supratentoryal‎), örneğin büyük beyin‎ (serebrumda) büyür. Geri kalan AT/RT epifiz bezi‎, beyincik‎ara beyin (diensefalon), omurilik‎ bölgesine dağılır veya vücudun çeşitli yerlerinde görülür, yani multifokaldir (yaklaşık %2). Büyüklükleri nedeniyle çıkış yerinin tam olarak belirlenemediği tümörler de vardır. Yaşlı hastalarda supratentoryal rabdoid tümörler infratentoryal olanlara kıyasla daha sık görülür.

AT/RT'li hastaların %20–30'unda tanı anında, ağırlıklı olarak merkezi sinir sistemi içinde olmak üzere metastaz‎lar mevcut olabilir. Öte yandan, MSS‎ dışında metastaz son derece nadirdir ve neredeyse sadece bu tümörlere yatkınlığı olan çocuklarda görülür (rabdoid tümör yatkınlığı sendromu olarak adlandırılır). Vakaların yaklaşık %10-15'inde bu sendrom‎a sahip hastalarda aynı zamanda vücudun diğer bölgelerinde de rabdoid tümörler gelişir (multifokal, senkron tümör istilası). Bu bir metastaz vakası değildir.

Sebepleri

Bir rabdoid tümörün gelişim nedenleri henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bununla birlikte, rabdoid tümörlerin neredeyse tamamının (yani %90 –95'inden fazlasının) – vücuttaki konumlarından bağımsız olarak – kromozom‎ 22 üzerindeki belirli bir gen‎de yapısal (epigenetik‎) bir değişikliğe sahip olduğu bilinmektedir. Bu gen, SMARCB1/INI1 protein‎inin üretiminden sorumlu olan SMARCB1 genidir (INI1 olarak da bilinir). Diğer şeylerin yanı sıra, bu protein hücre büyümesi ve olgunlaşması (farklılaşma) gibi hücresel mekanizmalarda önemli bir rol oynar. Genetik kusur (mutasyon‎), protein üretiminde başarısızlıkla sonuçlanır ve bu da hücre dejenerasyonuna ve tümör gelişimine yol açabilir.

Çoğu vakada, değişmiş SMARCB1 geni, somatik bir hücrede kendiliğinden oluşan dejenerasyon nedeniyle yalnızca tümör hücrelerinin kendisinde tespit edilebilir. Daha nadir vakalarda (tüm hastaların %25–30'unda), germ hattı (germline‎) hücreleri (germinal hücre‎ler) ve dolayısıyla vücudun tüm hücreleri de etkilenir (germ hattı mutasyonu). Bu, embriyonal gelişime‎ sırasında hastanın germ hattında kendiliğinden oluşan genetik‎ bir değişiklikten veya (çok nadiren) ebeveynlerden birinden kalıtsal olarak geçen bir bozukluktan kaynaklanabilir. Her iki durumda da hastalık kalıtsaldır, yani değişmiş gen ve dolayısıyla rabdoid tümör geliştirme yatkınlığı yavrulara aktarılabilir. Uzmanlar bunu rabdoid tümör yatkınlık sendromu (ingilizce: Rhabdoid Tumour Predisposition Syndrome, RTPS) olarak adlandırmaktadır. Ancak SMARCB1 mutasyonu olan tüm hastalarda rabdoid tümör gelişmez.

SMARCB1 mutasyonlarına ek olarak, kromozom 19 üzerindeki SMARCA4 genindeki (aynı zamanda BRG1) mutasyonlar çok nadiren tümör hastalığının nedenidir. Bu mutasyon genellikle bir ebeveynden kalıtılır. Mutasyonun türüne bağlı olarak (SMARCB1 veya SMARCA4) RTPS1 veya RTPS2 olarak adlandırılır.

Bilmekte fayda var: Bir rabdoid tümör yatkınlık sendromu (RTPS1 veya 2), yani bir germ hatti mutasyonu‎ mevcutsa, hastalığı olan bir çocuğun kardeşlerinde de hastalık riskinin artması muhtemeldir. Bunun nedeni, sendromun her iki formunun da otozomal dominant‎ olarak kalıtılmasıdır; bu da RTPS'li bir ebeveynin çocuklarının da ailesel germ hattı mutasyonu taşıyıcısı olma olasılığının %50 olduğu anlamına gelir. Bu nedenle, kalıtsal bir rabdoid tümörden şüpheleniliyorsa, etkilenen hastanın ailesi için önleyici tedbirler önerilir (bkz. Bölüm "Tanı").

Hastalık belirtileri

Çok hızlı büyüme eğilimleri nedeni ile, çocuk ve gençlerde rabdoid tümörlere bağlı hastalık bulguları (semptom‎ları), bir kaç hafta içinde ortaya çıkar. Diğer merkezi sinir sistemi‎ tümörlerinde [MSS tümörü‎] olduğu gibi, merkezi sinir sistemi rabdoid tümörlerinin (AT/RT) sebep olduğu hastalık belirtileri, hastanın yaşına, tümörün merkezi sinir sistemi içinde bulunduğu yere ve yayılma derecesine bağlı olarak değişir. Spesifik olmayan (genel) ve spesifik olan (lokal) hastalık belirtileri ortaya çıkabilir.

Spesifik olmayan semptomlar (belirtiler)

Spesifik olmayan genel semptomlar tümörün yerleşim yerinden bağımsızdırlar ve merkezi sinir sistemi tümörü dışında başka hastalıklarda da görülebilen bulgulardır. Etkilenen ana grup olan bebeklerde ve küçük çocuklarda, örneğin tiz ağlama, huzursuzluk, yorgunluk, uyuşukluk, içme isteksizliği / yemeyi reddetme, kusma, gelişim ve/veya büyüme bozuklukları ile kendini gösterir. Sıklıkla kafatası sinirlerinin felci nedeniyle başın eğik durması da söz konusudur. Daha büyük çocuklar örneğin baş ve/veya sırt ağrısı veya baş dönmesinden şikayet edebilirler; performans sorunları, konsantrasyon sorunları ve karakter değişiklikleri de bir MSS tümörünün olası genel belirtileridir.

Bu semptomların sebebi kafatasının içinde yavaşça gelişen basınç artışıdır. Büyüyen tümör kitlesi kafa içi basıncı direkt arttırabileceği gibi tümör basısına bağlı olarak gelişen beyin omurilik sıvısı‎nın dolaşım bozukluğu da basınç artışına sebep olabilir. Beyin omurilik sıvısının dolaşımın bozulması hidrosefali‎ye de neden olur (beyin omurilik sıvısının kafa içinde birikmesi). Bu durumda bıngıldak‎ları (fontanel) açık bebek ve küçük çocuklarda baş çevresinde hızlı bir artış meydana gelir (makrosefali‎).

Spesifik semptomlar (belirtiler)

Lokal (spesifik) semptomlar tümörün merkezi sinir sistemi içindeki yeri ve hangi işlevsel bölgeleri etkilediği konusunda bilgi verebilirler. Örneğin, beyincik‎teki bir rabdoid tümör hareket bozukluklarına, görme bozukluklarına, denge ve yürüme bozukluklarına neden olabilir; büyük beyin‎deki bir tümöre hemipleji, nöbetler (sara nöbeti‎) konuşma ve davranış bozukluklarının yanı sıra duyusal bozukluklar da eşlik edebilir. Omurilik bölgesindeki bir rabdoid tümör ise şiddetli ağrı ve çeşitli felç türleriyle (örneğin mesane-bağırsak fonksiyonu) dikkat çekebilir.

Bilinmesinde yarar var: bu hastalık bulgularının birinin veya bir çoğunun bir hastada bulunması, hastada mutlaka rabdoid tümör veya başka bir beyin tümörü olduğu anlamına gelmez. Yukarıda sayılan bulguların çoğu, beyin tümörü ile hiç ilgisi olmayan bir çok zararsız hastalıkta da ortaya çıkabilir. Adı geçen bulguların varlığında (örneğin sık tekrarlayan baş ağrılarında, küçük çocuklada orantısız olarak hızla büyüyen kafaçevresi olması durumunda), sebebi belirlenmesi için bir doktora danışmakta yarar vardır. Eğer gerçekten rabdoid tümör veya başka bir beyin tümörü söz konusu ise, çok hızlı bir şekilde tedaviye başlamak gerekir.

Tanı

Doktor/çocuk doktoru muayene sırasında hastanın öyküsünde (anamnez‎) ve fiziksel muayene‎sinde merkezi sinir sistemine ait kötü huylu tümör olabileceğine dair veriler elde ederse, hastayı özellikle çocuk ve gençlerde kanser ve kan hastalıkları uzmanı bir kliniğe (Pediatrik Onkoloji ve Hematoloji Kliniğine) sevk edecektir. Çünkü böyle bir tümör şüphesi durumunda hastanın kötü huylu MSS tümörü‎ne sahip olup olmadığının anlaşılabilmesi için değişik alanlardaki uzmanların birlikte çalışmaları ve geniş kapsamlı tetkiklerle bir sonuca varılması gerekmektedir. Hastanın en iyi sonucu verecek, en uygun tedaviyi alabilmesi için gliomun tipinin belirlenmesi ve vücuttaki yayılma evresinin saptanması da gereklidir.

Tümör tanısı için kullanılan görüntüleme yöntemleri

MSS‎'nin rabdoid tümörü (AT/RT) şüphesi, dikkatli bir tıbbi öykü (anamnez), fiziksel ve nörolojik‎ muayenenin ardından ultrason‎ ve manyetik rezonans tomografi‎si (MRI) gibi görüntüleme yöntemleri‎ kullanılarak netlike kazanır. Hızlı bir açıklığa kavuşturmak için bilgisayarli tomografi‎ taraması (acil BT) da gerekli olabilir. Bu yöntem ile merkezi sinir sistemi‎nde bir tümör olup olmadığı anlaşılmış olur. Tümörün yeri ve boyutu ile komşu yapılarla olan sınırları da çok net bir şekilde görülebilir.

Doku örneği alınması (biyopsi) ve incelenmesi

Tanıyı kesin olarak doğrulamak için bir doku örneği alınmalıdır (biyopsi‎). Bu genellikle cerrahi bir işlem (operasyon) gerektirir. Alınan doku daha sonra histolojik‎, immünohistokimyasal‎, sitogenetik‎ ve moleküler olarak analiz edilir. Özellikle değişmiş bir SMARCB1 veya SMARCA4 gen‎inin saptanması rabdoid tümör tanısını kolaylaştırır (bkz. “Sebepleri” bölümü). İmmünohistokimyasal incelemenin bir parçası olarak, SMARCB1 veya SMARCA4 protein‎inin kusurlu bir gen nedeniyle hücrelerde eksik olup olmadığını belirlemek için tümör dokusunun özel olarak boyanması gerekebilir. Sitogenetik ve moleküler genetik‎, bu genetik kusuru doğrudan tespit etmek için kullanılabilmektedir.

Tümör dokusunda gerçekten bir SMARCB1 veya SMARCA4 mutasyon‎u mevcutsa, kan (veya diğer tümörsüz doku) genellikle bir germ hatti mutasyonu‎nu, yani rabdoid tümör yatkınlık sendromunu (RTPS) ekarte etmek için moleküler genetik kullanılarak incelenir. Bu durumda, kan hücreleri (veya diğer doku hücreleri) de değişmiş geni içerir. Özellikle iki yaşın altındaki çocuklarda, vücudun farklı bölgelerinde tümörleri olan hastalarda (senkron tümörler) veya ailesel tümör öyküsü olduğunda, yani ailede tümör öyküsü varsa, germ hattı mutasyonundan şüphelenilir.

Doku örneği alınmadan önce rabdoid tümör yatkınlık sendromunun (RTPS1 veya RTPS2) varlığı biliniyorsa, bireysel vakalarda (örneğin çocuklar ameliyat edilemeyecek kadar hasta ise) sadece kan testi kullanılarak da tanı konulabilir. Bunun nedeni, kan hücrelerinde SMARCB1 veya SMARCA4 mutasyonu olan küçük bir çocukta görüntüleme yoluyla tespit edilen kötü huylu bir tümörün neredeyse kesinlikle bir AT/RT olmasıdır. Ancak kan testi doku örneğinin yerini alamaz.

Tümör dokusunun SMARCB1 veya SMARCA4 mutasyonu açısından incelenmesine ek olarak, DNA metilasyon‎ profilinin belirlenmesi de giderek daha önemli hale gelmektedir. Bu moleküler genetik yöntem kullanılarak AT/RT üç farklı moleküler‎ (epigenetik‎) alt tipe veya alt gruba ayrılabilir (ATRT-MYC, ATRT-SHH, ATRT-TYR), bunlardan bazıları büyüme davranışları açısından da farklılık gösterir (ayrıca bkz. bölüm “Tedavi planlaması”).

Bilinmesi önemli: Bir germ hattı mutasyonu tespit edilirse, bu sadece hastanın prognoz‎u üzerinde değil, aynı zamanda muhtemelen aile üyeleri açısından da bir sonuç doğurmaktadır. Bu nedenle uygun önleyici tedbirler alınmalıdır (aşağıdaki rabdoid yatkınlık sendromu için önerilere bakınız).

Hastalığın yaygınlığını araştıran tetkiler (tümör evrelemesi)

Eğer rabdoid tumor tanısı kesinleşirse, hastalığın merkezi sinir sistemi içindeki yaygınlığını araştırmak için ek tetkikler gereklidir. Rabdoid tümörler sıklıkla metastaz‎ oluşturduğundan ve örneğin merkezi sinir sistemi‎nde (MSS) ve böbrekte aynı anda (senkron rabdoid tümör) olmak üzere başlangıçtan itibaren vücudun farklı bölgelerinde de ortaya çıkabildiğinden, bir tümör tespit edildiğinde her zaman tüm vücudun kapsamlı bir görüntüleme incelemesi yapılır.

Kural olarak, MSS içindeki metastazı dışlamak için beyin ve omuriliğin manyetik rezonans görüntülemesi (manyetik rezonans tomografi‎si, MRT) yapılır ve en az bir kez tüm vücut MRT'si de yapılır. Sonuncusu uzak metastazları ve/veya senkron rabdoid tümörleri tespit etmeye veya dışlamaya yarar. Buna ek olarak, genellikle ameliyattan sonra beyin omurilik sıvısı‎ (BOS) tümör hücreleri açısından incelenir. Beyin omurilik sıvısını elde etmek için lomber omurga bölgesinde bir ponksiyon (lomber ponksiyon‎) yapılması gerekmektedir.

Tedavi başlanmadan yapılması gereken tetkikler

Tedaviye hazırlık olarak, örneğin elektrokardiyografi‎ (EKG) ve/veya kalp ultrasonografisi (ekokardiyografi‎, EKO) ile kalp fonksiyonlarının kontrolü veya beyin dalgalarını incelemek için elektroensefalografi‎ (EEG) gibi başka tetkikler de yapılabilir. Geniş çaplı kan tetkileri ile bazı organların fonksiyonları (örneğin böbrek ve karaciğer) değerlendirilir, tedavi öncesi ve tedavi sırasında dikkate alınması gereken metabolik bozukluklar tespit edilebilir. Tedavi sırasında meydana gelebilecek değişiklikler erken fark edilebilir ve bu tür ilk bulgular ve düzenli kontroller sayesinde daha etkili bir şekilde değerlendirilebilir.

Çocuğun genel durumu izin veriyorsa, tanı sırasında nöropsikolojik incelemeler (örneğin soru formları kullanılarak) de yapılabilir [bkz. nöropsikoloji‎]. Bunlar, çocuğun gelişim düzeyi ve bilişsel‎ yeteneklerinin yanı sıra herhangi bir anormalliğin kayıt altına alınmasına ve daha sonra yapılacak araştırmalara temel teşkil etmesine yardımcı olur. Yaşam kalitesine ilişkin araştırmalar da eklenebilir.

Bilinmesi gereken nokta: Yukarıda sayılan tetkiklerim tümü her hasta için gerekli olmayabilir. Öte yandan muhtemelen yukarıda sayılmayan başka tetkikler de gerekli olabilir. Çocuğunuzla ilgili hangi muayenelerin planlandığını ve her bir muayenenin neden gerekli olduğunu doktorunuza veya tedavi ekibinin diğer üyelerine sorunuz.

Şüpheli rabdoid tümör eğilimi sendromu için öneriler

Bir hastada germ hatti mutasyonu‎ ve dolayısıyla rabdoid tümör gelişimine kalıtsal yatkınlık (rabdoid tümör yatkınlık sendromu, RTPS) tespit edilirse, hastalığın bir ebeveyn tarafından çocuğa aktarılmış olması mümkündür. Ancak vakaların büyük çoğunluğunda bu değişikliğe yeni bir mutasyon neden olmaktadır.

Ebeveynlerden kalıtsal olarak geçmesi halinde, hastanın biyolojik kardeşlerinde de rabdoid tümör gelişme riski artacaktır (ayrıca bkz. bölüm "Sebepleri"). Böyle bir riski ortadan kaldırmak veya gerekirse kardeşler için erken teşhis önlemleri almak için, tedavi ekibi hasta çocuğun ebeveynlerine bir kan testi yaptırmalarını önerecektir. Bu test pozitif çıkarsa, yani ebeveynlerden birinde de germ hattı mutasyonu varsa, kardeşlere de kan testi yapılmalıdır. Testler insan genetiği konusunda uzmanlaşmış laboratuvarlar tarafından gerçekleştirilir. Uygun danışmanlık da tavsiye edilir.

RTPS'nin ailede görüldüğü biliniyorsa ve daha önce sağlıklı olan bir aile üyesinde germline mutasyon bulunursa, etkilenen çocuğun/çocukların doğumdan itibaren fiziksel/nörolojik‎ muayeneler, manyetik rezonans tomografi‎ ve ultrasonografi‎ (baş, karın ve göğüs) yoluyla yakından izlenmesi önerilir.

Tedavi planlaması

Tanı konduktan sonra tedavi planlaması yapılır. Mümkün olduğunca kişiye özel ve hastaya uyarlanmış (risk adaptasyonlu) bir tedavinin gerçekleştirilebilmesi amacıyla, tedavi ekibi tedavi planını hazırlarken hastadaki prognoz‎u (tedavi başarısı, sağ kalım) etkileyen belirli faktörleri (risk ve prognoz faktörleri‎ni) dikkate alır.

Merkezi sinir sisteminin rabdoid tümörleri (AT/RT) için en önemli prognostik faktörlerden biri hastanın tanı anındaki yaşıdır. Yaş, tedavinin ne kadar yoğun olabileceğini belirler ve dolayısıyla hastanın hayatta kalma şansını etkiler. Örneğin, rabdoid tümörler için çok etkili bir tedavi olan radyoterapi, 3 yaşın altındaki çocuklar için yalnızca sınırlı ölçüde bir seçenektir ve genellikle 12 aylıktan küçük çocuklar için kesinlikle bir seçenek değildir. Diğer standart tedavi yöntemlerine (cerrahi ve kemoterapi gibi) yönelik tolerans da çok küçük çocuklarda sınırlıdır.

Bir diğer önemli prognostik faktör de AT/RT'nin moleküler‎ alt tipidir, çünkü bu da hastalığın seyrini etkileyebilir (bkz. bölüm “Tanı / doku örneği alınması”). ATRT-TYR alt tipine sahip hastaların iyileşme şansı genellikle diğer iki alt tipten birine (ATRT-MYC, ATRT-SHH) sahip hastalardan daha yüksektir. Bu nedenle alt tipin bilinmesi, beklenen prognoz hakkında çıkarımlar yapılmasını sağlar.

Kalıtsal olup olmamanın yanı sıra rabdoid tümörün yeri ve boyutu da hastanın iyileşme şansını etkileyen diğer faktörlerden biridir. Kalıtsal bir hastalığın, yani rabdoid tümör yatkınlık sendromunun (RTPS) varlığı, tanı anında tümörün metastaz oluşturma‎sı olumsuz prognostik faktörler olarak kabul edilir. Her iki durumda da, tüm tümör belirtilerinin kalıcı olarak tamamen ortadan kaldırılması (olumlu bir prognozu destekler) daha zor hale gelir. Hastalığın kemoterapiye verdiği yanıt da önemli bir prognostik faktördür.

Tüm faktörler, her hasta için mümkün olan en iyi tedavi sonucunu elde etmek amacıyla tedavi planlamasında dikkate alınmaktadır.

Tedavi

Rabdoid tümörlü bir hastanın tedavisi mutlaka çocuk onkolojisi merkezi tarafından yapılmalıdır. Bu merkezlerde kanser hastası çocukların tedavisi konusunda en modern tedavi yöntemlerine alışık, eğitimli doktor ve sağlık ekibi bulunmaktadır. Bu bölümlerde çalışan doktorlar hastalarını, hastalık tiplerine özgü çalışma grupları ile yakın temas halinde, birlikte geliştirdikleri ve sürekli yenilenen tedavi planlarına göre tedavi ederler.

Tedavinin amacı yüksek oranda iyileşme sağlamanın yanında, tedaviye bağlı yan etki ve geç dönem etkileri olabildiğince en aza indirmektir. Bu durum, rabdoid tümörlü genellikle çok genç hastalar için büyük bir zorluk teşkil etmektedir. Bebekler ve küçük çocuklar özellikle hassas durumdadır; saldırgan tedavinin akut yan etkilerinden ve genellikle ciddi uzun vadeli sonuçlarından büyük ölçüde zarar görürler ve bu nedenle genellikle tedavi edilmeleri zordur. Bu nedenle tedaviden önce veya tedavi sırasında en önemli adım, bir tedavi girişiminin yapılıp yapılmayacağına veya devam ettirilip ettirilmeyeceğine ve eğer yapılacaksa bunun iyileşmeye mi (küratif tedavi) yoksa ağrının giderilmesine mi (palyatif tedavi‎) yönelik olacağına karar vermektir.

2007'den uluslararası SIOPE ATRT01 tedavi çalışmasının 2021 ortalarında açılışına kadar, rabdoid tümörlü hastalar Avrupa EU-RHAB veri tabanı çerçevesinde tek tip bir tedavi planına göre tedavi edilmiştir (konsensüs /uzlaşı tedavi stratejisi olarak adlandırılır, ayrıca bkz. bölüm “Tedavi iyileştirme çalışmaları ve veri tabanları/ kayıtları”). Aşağıda açıklanan tedavi uygulamaları bu uzlaşı tedavi stratejisine ve Pediatrik Onkoloji ve Hematoloji Derneği'nin (GPOP‎) AT/RT için güncel kılavuzlarına dayanmaktadır.

Tedavi yöntemleri

Rabdoid tümörü olan hastalar cerrahi (amelyat), kemoterapi ve radyoterapi ile tedavi edilebilir. Bazı durumlarda, yüksek doz kemoterapi ve ardından daha önce alınan kan kök hücrelerinin yeniden nakli (otolog kök hücre nakli) de bir seçenek olabilir. Hangi yöntemin hangi kombinasyonda kullanılacağı öncelikle hastanın yaşı ve sağlık durumunun yanı sıra tümörün türü, yeri ve boyutuna (ve dolayısıyla ameliyat edilebilirliğine) bağlıdır.

Prensip olarak, ameliyat‎ ve radyoterapi‎ rabdoid tümörü olan hastalar için en umut verici ve dolayısıyla en önemli tedavi yöntemleridir. Ancak bunlar tüm hastalara uygulanamaz. Örneğin radyoterapi sadece belirli bir yaştan itibaren mümkündür. Kemoterapi (ve muhtemelen yüksek doz kemoterapi‎) hayatta kalma şansını artırmaya yardımcı olabilir ve – özellikle çok küçük çocuklarda – radyoterapinin kullanılmasına kadar geçen süreyi uzatabilir veya onun yerini alabilir.

Ameliyat (cerrahi girişim, operasyon)

Rabdoid tümörlü bir hastanın tedavisinde ilk adım, tümörün ameliyat edilebilir olması koşuluyla, tümörü mümkün olduğunca tamamen almaya çalışmaktır. Çünkü çalışmalar, tümör ne kadar büyük ölçüde çıkarılabilirse hayatta kalma şansının o kadar yüksek olduğunu defalarca göstermiştir. Metastazı olmayan bölgesel bir tümör olması durumunda, tümörün tamamen çıkarılmasını sağlamak için cerrahi girişim tekrarlanabilir. Ancak ne yazık ki birçok hastada (yani hastaların yaklaşık %70'inde) çok fazla sağlıklı doku çıkarmadan ve hastanın yaşam kalitesini tehlikeye atmadan tümörü tamamen çıkarmak mümkün değildir. Bunun nedeni tümörün genellikle uygun olmayan yerleşimi, hastaların genç yaşta olması ve tanı anında tümörün metastaz‎ının sık görülmesidir.

Bir nöroşirürji‎ (beyin cerrahisi) ameliyatı yapılırsa, sonraki kemoterapiye hazırlık olarak bir beyin ventrikülü‎ (serebral ventrikül) bağlantısı da oluşturulur. İlaçlar bu ventrikül yolundan doğrudan beyin omurilik sıvısı‎na (BOS) verilebilir (bu örneğin bir Ommaya rezervuarı‎ veya bir Rickham rezervuarı‎ olabilir) (sonraki bölüme bakınız).

Kemoterapi

Ameliyatın ardından hastanın iyileşme şansını artırmak için yoğun kemoterapi‎ uygulanır. Kemoterapide kanser hücrelerinin büyümesini önleyip onları yok eden hücre büyümesini engelleyici ilaçlar (sitostatik ilaçlar) kullanılır. Tedavinin etkinliğini artırmak için çeşitli sitostatik‎ ilaçlar farklı kombinasyonlarda kullanılır ve bloklar halinde uygulanır.

Mevcut kılavuzlara göre standart kemoterapi, bir indüksiyon (başlangıç, hücum) ve bir konsolidasyon (pekiştirme) aşaması olmak üzere iki aşamadan oluşur ve on iki kemoterapi kürüne kadar uygulanabilir. İndüksiyon tedavisi tümör ve/veya tümör hücresi sayısında mümkün olan maksimum kontrolü sağlamayı, konsolidasyon tedavisi ise elde edilen sonuçları korumayı amaçlar. Kullanılan ilaçlar arasında doksorubisin (DOX) ve ifosfamid, karboplatin ve etoposid (ICE olarak kısaltılır) veya vinkristin, siklofosfamid ve aktinomisin D (VCA) kombinasyonları yer alır ve bunlar dönüşümlü olarak intravenöz‎ yoldan uygulanır.

Bu ilaçlar kan dolaşımı yoluyla tüm vücuda dağılır, bu nedenle aynı zamanda sistemik‎ kemoterapi olarak da adlandırılır. Merkezi sinir sistemindeki tümör hücrelerine daha iyi ulaşabilmek için sitostatik ilaç metotreksat (MTX) beyin ventrikülü‎ üzerinden doğrudan beyin omurilik sıvısı‎na uygulanır. Bu intraventriküler‎ veya intratekal‎ kemoterapi önemlidir çünkü kan-beyin bariyeri‎ ilaçların beyne sadece sınırlı bir ölçüde geçmesine izin verir.

Işın tedavisi (radyoterapi)

Hastanın tedavi sırasındaki yaşına bağlı olarak, ışın tedavisi (radyoterapi‎) sırasında veya sonrasında uygulanabilir. Işın tedavisinde cilt üzerinden etkilenen bölgeye yüksek enerjili, elektromanyetik‎ ışınlar uygulanır. Işınlar tümör hücrelerinin bölünmesini engelleyerek, ölmelerini sağlar.

Tümörün tamamen cerrahi olarak çıkarılmasının yanı sıra radyoterapi, rabdoid tümörler için bugüne kadarki en önemli tedavi yöntemlerinden biridir. Bu yöntemle AT/RT tedavisinde büyük başarılar elde edilmektedir ve daha önce de gösterildiği gibi hastalar erken radyoterapiden fayda görmektedir. Ancak tedavinin geç yan etkileri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Bu durum özellikle beyinleri hala gelişmekte olan bebekler ve küçük çocuklar için geçerlidir: Gelişimin erken bir evresinde radyoterapi, diğer şeylerin yanı sıra, normal zeka gelişiminde (bilişsel‎ gelişim) ciddi bozulmalara yol açabilir. Bu nedenle kemoterapi ve gerekirse yüksek doz kemoterapi‎, radyoterapiyi mümkün olduğunca geciktirmek veya tamamen kaçınmak için kullanılır.

Radyoterapi düşünülüyorsa, ışınlama zamanı, hedef hacim, radyasyon türü (foton‎lar veya proton‎lar) ve radyasyon dozu hastanın yaşına, dokunun gelişimsel duyarlılığına ve hastalığın prognostik faktörlerine bağlıdır:

AT/RT için mevcut kılavuza göre, radyoterapi 12–18 aylıktan itibaren lokalize tümörü olan çocuklar için düşünülmektedir. Tümör bölgesi 54 Gray‎'e (Gy) kadar radyasyon dozu ile ışınlanır. Tümörü beyin omurilik sıvısı‎ yoluyla merkezi sinir sistemine yayılmış çocuklarda (leptomeningial metastatik tümörler), üç yaşından itibaren beyin ve omurilik radyoterapisi (kraniospinal radyoterapi) düşünülür. Bu durumda, tüm merkezi sinir sistemine 35,2 Gy'lik bir radyasyon dozu artı primer tümör‎e ek bir doz (boost) (toplam 55 Gy'ye kadar) önerilir.

Yoğunluk ayarlı radyoterapi (IMRT) gibi modern radyoterapi teknikleri, sağlıklı dokuya radyasyon hasarının en aza indirilmesini sağlar [bkz. yoğunluk ayarlı radyoterapi‎]. Bazı hastalarda geleneksel radyoterapi (fotonlar kullanılarak) yerine proton tedavisi‎ (proton ışınları‎ kullanılarak) de düşünülebilir, örneğin çok küçük çocuklarda veya proton tedavisi geleneksel radyoterapiye oranla açıkça avantajlıysa. Bunun nedeni, proton tedavisinin özellikle doku dostu ve etkili olmasıdır.

SIOPE ATRT01 çalışması hakkında not: Bu çalışmanın amaçlarından biri, bebeklerde radyasyona bağlı geç hasarın, hastanın iyileşme şansını azaltmadan, radyoterapi olmaksızın yüksek doz kemoterapi kullanılarak önlenip önlenemeyeceğini araştırmaktır. Bu amaçla, yüksek doz kemoterapinin mevcut konvansiyonel radyokemoterapiden (12 kür kemoterapi artı radyoterapi) daha iyi olup olmadığı araştırılmaktadır. Çalışmaya metastaz‎ı olmayan ve rabdoid tümör eğilim sendromu (RTPS) bulunmayan 12–35 aylık çocuklar dahil edilecektir. Araştırma konusu ve tedavi süreci hakkında daha fazla bilgiyi “SIOPE ATRT 01 tedavi çalışması” hakkındaki ek bilgilerde bulabilirsiniz.

Yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli

Bazı hastalarda konsolidasyon aşamasında yukarıda açıklanan geleneksel kemoterapi yerine otolog kök hücre nakli‎ ile birlikte yüksek doz kemoterapi‎ düşünülebilir. Bu durumda, hasta altı kür standart kemoterapi alır (indüksiyon tedavisi, yukarıdaki "Kemoterapi" bölümüne bakınız), ardından karboplatin ve tiotepa (CARBO/TT) ile tedavi edilir. Böyle bir uygulamada dayanıklı tümör hücrelerini de yok edecek yoğunlukta yüksek dozda sitostatik‎ ilaç verilir.

Ancak yoğun tedavi sadece kanser hücrelerini değil, kemik iliği‎ndeki kan yapıcı (hematopoetik) sistemi de yok ettiğinden, hematopoetik kök hücreler (kan kök hücreleri‎) yüksek doz kemoterapiden önce hastanın kemik iliğinden veya kanından ayrıştırılır ve tedavi tamamlandıktan sonra geri aktarılır (nakledilir). Uzmanlar bunu otolog hematopoietik kök hücre nakli‎ (otolog HSCT / otolog KHN veya otolog KIT veya SCT olarak kısaltılır) olarak da adlandırmaktadır.

Ancak bu tedavinin ön koşulu, kötü huylu hücrelerin büyük bir kısmının standart kemoterapi ile yok edilmiş, yani hastanın remisyon‎a girmiş olmasıdır. Bu oldukça yoğun ve riskli bir tedavi olduğu için hastanın yaşı ve genel sağlık durumu da önemlidir.

Bugüne kadar, yüksek doz kemoterapinin tek başına standart kemoterapiden (12 aydan küçük çocuklarda) veya geleneksel kombine kemoterapi/radyoterapiden (12 ay ve üzeri çocuklarda) daha az etkili olup olmadığı net değildir. Avrupa çapında 1 Haziran 2021'den beri devam eden SIOPE ATRT01 şemsiye çalışması bu soruları yanıtlamayı amaçlamaktadır.

SIOPE ATRT01 çalışmasıyla ilgili not: Çalışma, 12–35 aylık çocuklarda indüksiyon kemoterapisini takiben konsolidasyon yöntemi olarak yüksek doz kemoterapinin (radyoterapi olmadan) standart kombine radyoterapi/kemoterapi (indüksiyon ve konsolidasyon kemoterapisi artı radyoterapi kombinasyonu) ile aynı derecede iyi sonuçlar verip vermediğini araştırmaktadır. 12 aylıktan küçük çocuklar veya radyoterapinin bir seçenek olmadığı çocuklar için, çalışma konsolidasyon aşamasında yüksek doz kemoterapinin geleneksel kemoterapiye devam etmekten daha iyi sağkalım oranlarına yol açıp açmadığını inceleyecektir.

Yeni tedavi yaklaşımları

Günümüzde mevcut olan yoğun tedavi yöntemlerine rağmen, AT/RT'li çocuklar için iyileşme beklentisi tatmin edici değildir. Bu durum özellikle yüksek riskli hastalar için geçerlidir (genç yaş, elverişsiz moleküler‎ alt tip, germ hatti mutasyonu‎ ve/veya metastatik tümör). Ayrıca, yoğun tedavi sadece akut yan etkilere değil, aynı zamanda uzun vadeli geç etkilere de yol açmaktadır (örneğin, ilgili gelişimsel bozuklukların eşlik ettiği hormon‎ eksiklikleri veya işitme ve görme bozukluğu gibi duyusal bozukluklar). Bu durum hastanın yaşam kalitesi üzerinde kalıcı bir etkiye sahip olabilir.

Yeni ilaçlar ve tedavi yöntemleri bulmak amacıyla bilim insanları bu tümörlerle ilgili daha ileri araştırmalar üzerinde yoğun bir şekilde çalışmaktadır. Araştırmaların odağında rabdoid tümörlerin gelişmesine ve yayılmasına yol açan moleküler mekanizmalar yer almaktadır. Rabdoid tümörlerde değişime uğrayan sinyalizasyon basamaklarının araştırılmasıyla, rabdoid tümörlerin tedavisinde faydalı olabilecek çeşitli ilaçların tanımlanması mümkün olmuştur. Umut verici yeni tedavi yaklaşımları yapılacak çalışmalarda denenecektir.

AT/RT nüksü olan hastalar için kişiselleştirilmiş tedavi çalışmalarının bir parçası olarak çeşitli yaklaşımlar mevcuttur. Bunlar arasında desitabin veya ribociclib ilacı gibi epigenetik‎ olarak aktif maddeler ve kontrol noktası inhibitörleri sayılabilir. Olası bir tedavi seçeneği de, örneğin MEMMAT protokolünün bir parçası olarak metronomik tedavidir.

Ne yazık ki, şu anda hasta çocuklar için sadece birkaç açık faz I/II çalışması bulunmaktadır. Örneğin NivEnt çalışması, yalnızca belirli bir moleküler ATRT alt tipine (ATRT-MYC) sahip çocukları içermektedir. EU-RHAB veri tabanının araştırmacıları yeni ilaçlar bulmak ve uygulamak için titizlikle çalışmaktadır. Bu her zaman klinik olarak kontrol edilen çalışmalar çerçevesinde gerçekleşmelidir (ayrıca bir sonraki bölüme bakınız).

Tedavi iyileştirme araştırmaları ve veri bankası

Büyük tedavi merkezlerinde rabdoid tümörü olan çocuk ve gençler, bu hastaların hayatta kalma şansını artırmayı amaçlayan kılavuzlara ve/veya tek tip (standart-laştırılmış) tedavi protokollerine göre tedavi edilmektedir. Bu tür tedavi protokollerine göre tedavi genellikle tedavi iyileştirme çalışmaları veya veri bankaları çerçevesinde yürütülür. Tedavi iyileştirme çalışmaları [tedavi iyileştirme araştırmaları] kontrollü klinik çalışmalardır. Bu çalışmaların amacı hastaları en yeni bilgiler ışığında tedavi etmenin yanında tedavi olanaklarını daha iyileştirmek ve geliştirmektir.

Tanı anında devam etmekte olan bir tedavi iyileştirme protokolü olmadığı için veya mevcut protokole alınmak için uygun kriterlere sahip olmadıkları için çalışma dışı kalan hastalara ait bilgiler ise bir veri bankasında kayıt altına alınırlar (register). Böyle bir veri bankasının (veri tabanının) birincil amacı, tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılmasını sağlayacağı umulan tüm klinik, moleküler genetik‎ ve tedaviyle ilgili hasta verilerini kaydetmektir. Buna ek olarak, sorumlu veri tabanı kayıt merkezi genellikle tedavi ekibini o anda bilinen mümkün olan en iyi tedaviye dayalı (bağlayıcı olmayan) tedavi önerileriyle destekler, böylece hasta bir çalışma dışında da en uygun tedaviyi alır.

Şu anda AT/RT hastaları için SIOPE ATRT 01 çalışması ve EU-RHAB kayıtları mevcuttur. Diğer çalışmalar planlama aşamasındadır. Mevcut çalışmalar / veri tabanları hakkında daha fazla bilgiyi aşağıda bulabilirsiniz.

Tedavi başarısı (prognoz)

Merkezi sinir sisteminin rabdoid tümörü (AT/RT) olan çocukların iyileşme şansı (prognoz), EU-RHAB çerçevesinde standartlaştırılmış, multimodal tedavi stratejileri sayesinde önemli ölçüde artmıştır. En elverişli tedavi grubunda 5 yıllık sağkalım oranları artık %71,5'in üzerindedir. Ancak olumsuz prognostik faktörlere sahip hastalar için, yoğun tedaviye rağmen sağkalım beklentileri hala kötüdür. EU-RHAB kayıtlarının sonuçlarına göre ortalama olarak (yani tüm risk gruplarında) 5 yıllık sağkalım oranı %35-40 civarındadır.

Belirleyici prognostik faktörler özellikle hastanın tanı anındaki yaşı, tümör tipi (kalıtsal veya kalıtsal olmayan, moleküler alt tip) ve tümörün boyutu, yeri ve yayılımı ve dolayısıyla tümörün tamamen çıkarılma olasılığıdır (ayrıca bkz. “Tedavi planlaması” bölümü). Hayatta kalma şansı buna dayanarak hastadan hastaya değişir:

• Lokal, metastatik olmayan, kolayca ameliyat edilebilen ve kalıtsal olmayan rabdoid tümörü olan ve tanı anında 3 yaşından büyük olan hastaların, tümörün ameliyat sırasında tamamen çıkarılabilmesi ve erken radyoterapinin mümkün olması koşuluyla, iyileşme beklentileri genellikle iyidir.
• Aynı durumda olan ancak yaşı 1 ile 3 arasında olan çocuklarda nüks riski daha yüksektir ve dolayısıyla iyileşme olasılığı daha düşüktür.
• Prognoz, özellikle AT/RT'nin belirli moleküler alt tipleri de mevcutsa, 1 yaşın altındaki bebekler ve küçük çocuklar için özellikle kötüdür.
• Aynı durum, olumsuz prognostik faktörlere, yani yüksek riskli rabdoid tümöre sahip diğer tüm hastalar için de geçerlidir. Bunlar arasında germ hatti mutasyonu‎, yani rabdoid tümör geliştirmeye yatkınlığı olan hastaların yanı sıra ameliyat edilemeyen primer tümör‎ü veya metastatik hastalığı olan hastalar da yer almaktadır.

Bununla birlikte, olumsuz prognoz faktörlerine rağmen tedaviden (cerrahi, kemoterapi, muhtemelen yüksek doz kemoterapi ve radyoterapi) fayda gören hastalar da vardır, dolayısıyla uzun süreli sağkalım mümkündür. Bu yüksek riskli hastalar için de iyileşme şansını artırmak amacıyla tedavi çalışmalarının bir parçası olarak yeni moleküler tedavi yaklaşımları araştırılmaktadır.

Uyarı: Yukarıda sözü edilen sağkalım oranları istatistiksel verilerdir. Yalnızca tüm rabdoid tümörlü hastaları için geçerli ve gerçeğe uygun bir ifade oluşturmaktadırlar. Bir hastanın iyileşeceği veya iyileşmeyeceği konusunda istatistiğe dayanarak bir şey söylemek mümkün değildir.