Гепатобластома (основная информация)

автор:  Maria Yiallouros, редактор:  Maria Yiallouros, Разрешение к печати:  Prof. Dr. med. Irene Schmid, Переводчик:  Dr. Natalie Kharina-Welke, Последнее изменение: 2024/07/23 https://kinderkrebsinfo.de/doi/e63973

Что такое гепатобластома?

Гепатобластомы - это высокозлокачественные солидные [солидный‎‎] опухоли печени. Поскольку они развиваются непосредственно в печени, их также называют «первичными» опухолями печени. Гепатобластомы возникают даже в дородовом возрасте из мутировавших клеток-предшественников ткани печени. Поскольку мутация этих клеток-предшественников может происходить в разные периоды развития печени, существуют различные гистологические типы гепатобластом (например, фетальная или эмбриональная гепатобластома); некоторые гепатобластомы могут также содержать различные зрелые предшественники других типов тканей. Различные типы опухолей также отличаются друг от друга по характеру роста.

Гепатобластомы преимущественно развиваются в правой доле печени. Обычно это одиночные, крупные опухоли с хорошим кровоснабжением, которые ограничены одной областью органа (унифокальные опухоли). Только примерно у 15 % больных опухоли обнаруживаются одновременно в нескольких местах (мультифокальные опухоли) - признак агрессивного роста. Очень редко гепатобластома выходит за пределы печени (внепеченочная). Обычно опухоль распространяется по кровеносной системе в отдаленные части тела и даёт там метастазы (в медицине они называются отдалённые метастазы) только, если болезнь прогрессирует. Чаще всего метастазы оседают в лёгких. Около 10-20 % детей уже имеют метастазы‎ в легких на момент постановки диагноза. Метастазы в лимфатические узлы‎ встречаются крайне редко.

Как часто у детей встречается гепатобластома?

Гепатобластома - самая распространенная первичная опухоль печени у детей и подростков и третья по частоте опухоль брюшной полости в этой возрастной группе (после нейробластомы [нейробластома‎‎] и нефробластомы [нефробластома‎‎]). По данным Немецкого детского канцер- регистра (работает в г. Майнц), ежегодно в Германии гепатобластома диагностируется примерно у 25 детей и подростков в возрасте до 18 лет (другими словами: у двух человек на миллион детей). Эти опухоли составляют около 1 % всех злокачественных заболеваний у детей и подростков. Заболеваемость гепатобластомами растет во всем мире уже несколько десятилетий. Это предположительно связи с увеличением числа преждевременных родов и низкой массой тела при рождении (см. раздел "Почему у детей появляется гепатобластома?").

Поскольку гепатобластомы являются эмбриональными [эмбриональный‎‎] опухолями, они в основном возникают у новорожденных, младенцев и маленьких детей, то есть в раннем детстве: Большинство пациентов находятся в возрасте от шести месяцев до трех лет. Средний возраст начала заболевания при постановке диагноза составляет 1,5 года. Гепатобластома редко встречается у детей старше 4 лет. Мальчики страдают чаще, чем девочки (соотношение полов: 1,4 : 1).

Почему у детей появляется гепатобластома?

Никто точно не знает, почему у детей появляются гепатобластомы. Специалисты предполагают, что существует пренатальный триггер. Известно, что недоношенные дети и дети с очень низкой массой тела при рождении имеют повышенный риск развития гепатобластомы в дальнейшем. Поскольку оба фактора увеличиваются в промышленно развитых странах, то и заболеваемость гепатобластомой растет во всем мире.

В редких случаях существует связь между возникновением гепатобластомы и наличием так называемых синдромов/болезней, которые дают предрасположенность к раку [наследственные опухолевые синдромы‎‎]. Это генетические заболевания, которые связаны с наследственной предрасположенностью к опухолям. К наследственным опухолевым синдромам, из-за которых может появиться гепатобластома, относятся синдром Беквита-Видемана‎ (сокращённо на англ. BWS), синдром Эдвардса (трисомия 18) и семейный аденоматозный полипоз‎ (сокращение на англ. FAP).

Кроме того, клетки почти всех гепатобластом содержат изменения в ген‎ах и/или в хромосомах [хромосомы‎‎], которые приводят к превращению клетки печени в опухолевую клетку. Это касается даже тех случаев, когда нет наследственного опухолевого синдрома. В таких случаях изменения происходят спонтанно.

Какие бывают симптомы болезни?

Как и другие опухоли в брюшной полости, гепатобластомы это обычно опухоли, которые видно, их можно пропальпировать, они безболезненны. Их находят, например, во время осмотра у детского врача. Кроме того, могут возникать общие симптом‎ы, такие как высокая температура, усталость, нарушение режима приема пищи и питья, потеря аппетита и потеря веса, а также боли в животе и тошнота, особенно на поздних стадиях заболевания. Опухоль также может вызывать скопление жидкости в брюшной полости (асцит или асцит), тромбоцитоз‎ и/или анемию [анемия‎‎].

Очень редко может появиться нарушение работы печени. Это может проявляться, например, в виде пожелтения кожи, слизистых оболочек и глаз (так называемый иктерит) или повышенной склонности к кровотечениям. Также разрыв опухоли с кровотечением или преждевременное начало полового созревания (пубертатный период‎/pubertas praecox) являются редкими симптомами.

Как диагностируется гепатобластома?

Если история болезни ребёнка (анамнез‎‎) и результаты наружного осмотра [наружный осмотр‎‎] вызывают у педиатра подозрение на гепатобластому или другую опухоль печени, то врач направляет ребёнка в клинику, в которой есть специализация по этой форме рака (клиника детской онкологии/гематологии).  Потому что, если подозревают такую опухоль, то необходимо провести разные анализы и исследования. Во-первых, для того, чтобы подтвердить, действительно ли у ребёнка рак печени. Если диагноз подтверждается, то специалисты должны выяснить, какой конкретный тип опухоли нашли у ребёнка и насколько болезнь успела распространиться по организму. Только ответив на эти вопросы, можно оптимально спланировать тактику лечения и давать прогноз‎‎ болезни.

Врачебный осмотр и лабораторные анализы

Специалисты в клиники сначала тщательно проводят анамнез болезни и делают наружный осмотр ребёнка. Также берут кровь на анализ. Особый интерес представляют определенные вещества в крови (так называемые опухолевые маркеры‎), если они повышены, то это может говорить о наличии гепатобластомы. Например, у 80-90 % пациентов с гепатобластомой значительно повышено содержание альфа-фетопротеин‎а (также называется α-фетопротеин, AFP). Опухолевый маркер β-ХГЧ повышается примерно у 20 % пациентов.

Диагностическая визуализация опухоли и поиск метастазов

УЗИ (ультразвуковое‎ исследование) органов брюшной полости позволяет визуализировать расположение, размеры, структуру и сосудистое снабжение опухоли печени. Для более полной и точной диагностики необходима дополнительная визуализация, такая как магнитно-резонансная‎ томография (МРТ) и, в редких случаях, компьютерная томография‎ (КТ). Они проводятся с использованием контрастного вещества [контрастное вещество‎‎] и позволяют лучше оценить размеры опухоли в печени и соседних структурах, а также прорастает ли опухоль в крупные вены (в медицине называется сосудистая инвазия) или поражены ли лимфатические узлы‎. Также на снимках возможно увидеть признаки, какой тип опухоли у ребёнка. В связи с молодым возрастом пациентов эта диагностическая визуализация проводятся под наркоз‎ом. Для выявления метастазов проводится рентген‎ и компьютерная томография легких, также с контрастным веществом и под наркозом.

Анализы образцов тканей (биопсия)

Для окончательного диагноза необходимо провести гистологический‎ анализ опухоли. Необходимый для этого образец ткани может быть взят в ходе операции на брюшной полости (лапаротомия‎) (так называемая открытая биопсия‎), во время которой также удаляется опухоль. В качестве альтернативы можно рассмотреть вариант чрескожной перфорационной биопсии. В этом случае несколько тканевых цилиндров извлекаются из опухоли через кожу под под контролем УЗИ и под наркоз‎ом. А лапароскопия‎ проводится реже. Выбор вида биопсии зависит от различных факторов, в том числе от размера опухоли и насколько она операбельна (операбельность‎).

Полезно знать: как исключение, биопсию можно не делать у детей в возрасте от шести месяцев до трех, если диагностическая визуализация показывает наличие опухоли печени, а уровень АФП в крови превышает определенный стандартный показательно (более 1.000 нг/мл), и одновременно этот показатель в три раза выше нормы для данного возраста. В этом случае, как мы знаем из опыта, это всегда гепатобластома. Но для исследовательских протоколов по лечению опухоли биопсия может быть нужна, например, для более точного гистологического описания опухоли и для молекулярно-генетического [молекулярно-генетический‎‎] анализа.

Какие анализы и исследования делают до начала лечения?

В зависимости от вида планируемого лечения перед началом терапии проводятся дополнительные обследования для проверки состояния и функции определенных органов. Перед химиотерапией [химиотерапия‎‎] это, прежде всего, проверка работы сердца (электрокардиография‎ [ЭКГ] и эхокардиография‎), слуха (аудиометрия‎), работы почек и легких, а также различные анализы крови. Изменения, которые могут произойти в ходе терапии, можно лучше оценить на основе таких первичных результатов и соответствующим образом учесть в ходе лечения.

Полезно знать: Не все вышеперечисленные анализы и исследования необходимы каждому ребёнку. Бывает и так, что ребёнку требуются некоторые другие исследования, которые мы здесь не назвали. Лучше всего уточнить у лечащего врача или у специалистов, которые ведут Вашего ребёнка, какая именно диагностика запланирована и почему она необходима для Вашей конкретной ситуации.

Как составляют план лечения?

После окончательного диагноза составляют план лечения. Чтобы составить максимально индивидуальную программу лечения, специально подобранную для конкретного пациента, и оценить возможные риски рецидива болезни (риск-адаптированная терапия), команда лечащих врачей должна учитывать определённые факторы, которые влияют на прогноз‎‎ болезни у конкретного ребёнка (так называемые прогностические факторы‎ или факторы риска).

Основные прогностические факторы‎ для детей с гепатобластомой являются расположение и размер опухоли на момент постановки диагноза и, соответственно, ее операбельность‎ (см. также следующий раздел о стадиях заболевания). Полное удаление опухоли и любых метастазов [метастазы‎‎] играет важную роль в шансах пациента на выздоровление, поэтому точное определение стадии заболевания необходимо для точной оценки риска и планирования лечения. Поскольку большинство пациентов перед операцией проходят химиотерапию с целью уменьшения опухоли, ответ на это предоперационное [предоперационный‎‎] лечение также важен для прогноза болезни.

Другими прогностическими факторами являются возраст пациента на момент постановки диагноза, уровень некоторых лабораторных показателей (альфа-фетопротеин‎, АФП) и, кроме того, гистологический тип гепатобластомы, если на момент постановки диагноза опухоль уже была удалена. Все факторы учитываются при планировании лечения с целью достижения наилучшего результата для каждого пациента.

Классификация гепатобластомы по стадиям (система PRETEXT-предоперационное стадирование болезни)

Стадия гепатобластомы оценивается в соответствии с так называемой системой PRETEXT (PRETEXT – это система, принятая для оценки распространения опухоли перед леченим, сокращение от англ. „pre-treatment extension“). Она была разработана исследовательской Группой по изучению опухолей печени Международного общества детских онкологов (SIOPEL). Эта система классификации учитывает степень распространения опухоли в печени до операции (предоперационной) по снимкам диагностической визуализации. В зависимости от того, сколько из четырех (хирургически значимых) секторов доли печени поражено, различают четыре стадии заболевания (I-IV).

При определении степени распространения опухоли также учитывается, затронула ли гепатобластома крупные сосуды печени, такие как воротная вена (P) или печеночные вены (V), или распространилась за пределы печени (E - внепеченочное распространение). А также имеется ли мультифокальное распространение опухоли (F), разрыв опухоли на момент постановки диагноза (R), поражение лимфатических узлов (N) или даже отдаленные метастазы (M). Такие данные считаются дополнительными факторами риска и отмечаются соответствующими дополнительными буквами.

Классификация пациентов с гепатобластомой по группам риска

В зависимости от конкретной стадии болезни и других прогностических факторов [прогностические факторы‎‎] принимаются терапевтические решения, например, решение о том, показано ли удаление опухоли (резекция) или трансплантация‎, или о том, насколько интенсивной должна быть химиотерапия‎. Поэтому для оптимизации индивидуального лечения пациентов делят на различные группы риска или на терапевтические группы, в которых используются различные планы лечения. Как правило, чем выше риск рецидива, тем интенсивнее лечение.

Полезно знать: в международном исследовательском протоколе PHITT (сокращение от Paediatric Hepatic International Tumour Trial), который в настоящее время открыт для всех пациентов с недавно диагностированной гепатобластомой, выделяют в общей сложности четыре группы риска. Информацию о распределении по группам риска и лечении в рамках исследования см. в разделе «Лечение по исследовательскому протоколу PHITT».

Как лечат гепатобластому?

Детей с гепатобластомой должны лечить только врачи из детских клиник со специализацией по детской онкологии. Именно там работают высококвалифицированные специалисты (врачи, медсёстры) со специализацией по детской онкологии, которые владеют современными программами терапии. В этих больницах врачи разного профиля входят в разные рабочие группы, которые постоянно находятся в тесном контакте. Вместе они составляют планы лечения, обсуждают и ведут своих пациентов. Программы терапии регулярно усовершенствуются.

Цель лечения – добиться максимально возможной выживаемости пациентов и одновременно минимизировать побочные осложнения и отдалённые последствиями.

Методы лечения

Методы лечения гепатобластомы обычно включают операцию по удалению опухоли печени (в медицине называется «локальное лечение») и почти всегда химиотерапию. Для некоторых пациентов возможен вариант трансплантации печени. Лучевая терапия не входит в план лечения гепатобластомы из-за раннего возраста заболевших детей. Тип и курс лечения зависят в первую очередь от конкретного типа опухоли, где именно она выросла и какого она размера (то есть насколько она операбельна) (см. раздел "Как составляют план лечения"). Общая продолжительность лечения составляет примерно от трех до двенадцати месяцев.

Лечение детей с гепатобластомой в основном базируется на двух основных направлениях: химиотерапия‎ и хирургическое удаление опухоли. Полное удаление опухоли (резекция) является наиболее важным фактором для выживания пациента.

В редких случаях, когда опухоль небольшая, единичная (например, стадия по системе PRETEXT I или, возможно, II), в качестве первого шага можно сразу же провести операцию (операция‎). Однако у большинства детей на момент постановки диагноза гепатобластома уже слишком велика для успешного хирургического вмешательства, либо уже есть метастазы в легких. У таких пациентов сначала предпринимается попытка уменьшить опухоль и имеющиеся метастазы с помощью (предоперационной [предоперационный‎‎]) химиотерапии, а только потом - удалить ее. Поскольку большинство гепатобластом хорошо реагируют на химиотерапию, этот подход оказывается успешным у 90 % пациентов.

После химиотерапии проверяют, хорошо ли опухоль отреагировала на лечение, то есть является ли она операбельной. Если это не так, может быть целесообразно дать дальнейшие курсы химиотерапии. После хирургического удаления опухоли химиотерапия продолжается (послеоперационная химиотерапия), чтобы уничтожить все оставшиеся опухолевые клетки и тем самым свести к минимуму риск рецидива.

Химиотерапия

При химиотерапии назначаются препараты, которые блокируют рост клеток (цитостатик‎), с целью остановить рост раковых клеток или уничтожить их. Для оптимизации эффективности лечения используются несколько цитостатических препаратов в различных комбинациях и вводятся блоками. Как правило, химиотерапия состоит из двух основных этапов: предоперационной химиотерапии (в этом случае специалисты используют термин индукция) и послеоперационной химиотерапии (в этом случае специалисты используют термин консолидация).

Наиболее важным цитостатиком является цисплатин (CDDP), который также может использоваться в комбинации с другими препаратами (такими как карбоплатин, доксорубицин, винкристин, 5-фторурацил, этопозид и иринотекан). Интенсивность химиотерапии (общая доза, количество циклов лечения) зависит от группы риска, в которую попал ребёнок в зависимости от стадии болезни. Чем выше степень распространённости болезни, тем интенсивнее будет лечение.

Операция (хирургическое удаление опухоли)

Полное удаление опухоли и любых отдаленных метастазов имеет решающее значение для выживания пациентов. По этой причине предпринимаются попытки радикального удаления даже обширных гепатобластом (с достаточным запасом прочности здоровых тканей). При необходимости это делается и с помощью специальных приемов, например, полной блокировки кровеносных сосудов (в медицине это называется «окклюзия»), идущих к опухоли и от нее.

Как правило, удаляются полные сегменты печени или вся ее доля. Это называется правой или левой резекцией или расширенной правой или левой резекцией. Отдалённые метастазы, которые видны на снимках диагностической визуализации, также надо удалять, если их все еще видно после предоперационной химиотерапии. После операции всегда дают, как минимум, один блок химиотерапии. Также нужно отметить, что перед трансплантацией печени требуется санация (реабилитация) лёгких.

Трансплантация печени

В тех случаях, когда хирургическое удаление опухоли слишком рискованно, специалисты могут рассматривать возможность пересадки печени (трансплантация‎). Это относится, например, к пациентам, у которых поражены все четыре сектора (стадия IV по системе PRETEXT) или у которых имеется мультифокальная опухоль в разных секторах. В этом случае маловероятно, что все имеющиеся очаги гепатобластомы в печени можно удалить хирургическим путем. Трансплантация также может быть вариантом для пациентов с IV стадией PRETEXT и сосудистой инвазией, которые не отвечают на химиотерапию при уменьшении размера опухоли до III стадии.

Другие методы лечения

Если опухоль не отвечает на химиотерапию или если удаление опухоли или трансплантация печени невозможны по другим причинам, необходимо рассмотреть другие варианты лечения. Наиболее перспективным методом является химио-эмболизация‎. То есть под визуализационным контролем лекарственные препараты вместе с вспомогательными веществами-носителями вводят непосредственно в питающие сосуды печени, тем самым «запечатывая» (эмболизируя) их. Целью такой локальной химиотерапии является уменьшение объема опухоли за счет уничтожения опухолевых клеток. В некоторых случаях опухоль может быть удалена или время до пересадки печени может быть сокращено. Однако эта процедура может быть сопряжена с осложнениями и поэтому должна тщательно рассматриваться в индивидуальном порядке.

Другие методы, которые используют применяемые в лечении опухолей печени у взрослых - например, лазерная терапия‎, криоабляция (замораживание опухолевой ткани), радиочастотная абляция (нагревание опухолевой ткани с помощью высокочастотных радиоволн) - пока не используются у детей и подростков и применяются только в паллиативной терапии (паллиативная терапия‎).

По каким протоколам и регистрам лечат детей?

Большинство детей с гепатобластомой в Германии лечат по стандартизированным исследовательским протоколам, как правило, в рамках исследований по оптимизации терапии. Немецкие исследовательские протоколы, или исследования оптимизации терапии‎ – это клинические исследования, они строго контролируются. Их цель – лечить заболевших детей по самым современным разработкам. Одновременно эти исследования дают возможность улучшать подходы к лечению и за счёт этого добиваться прогресса в лечении.

Дети, которые не лечатся по действующему исследовательскому протоколу (например, если на момент болезни старый протокол закрылся, а новый пока не открылся; или если заболевший не подходит под критерии, которые являются обязательными для приёма в действующий протокол), проходят через лечебные регистры. Основная цель такого регистра - документировать все клинические, молекулярно-генетические [молекулярно-генетрический] и другие данные, связанные с лечением конкретного пациента, и тогда с их помощью можно объединить знания о болезни и её лечении и оптимизировать лечение (то есть сделать его более эффективным). Кроме того, исследовательская группа конкретного лечебного регистра помогает и консультирует лечащих врачей при выборе оптимальной терапии для каждого конкретного ребёнка. Терапевтические рекомендации основаны на современных научных позициях. Поэтому это обеспечивает высокое качество лечения.

В настоящее время в Германии (с международным участием) работают следующие исследовательские протоколы и лечебные регистры для детей с гепатобластомой:

• Исследовательский протокол PHITT: международный исследовательский протокол по лечению опухолей печени у детей PHITT (сокращение от англ. Paediatric Hepatic International Tumour Trial). Набор новых пациентов в исследовательский протокол завершён закрылся 31 декабря 2023 года. Результаты рабюоты протокола будут готовы (и опубликованы) примерно через три года. В исследовательский протокол включались пациенты (в возрасте до 30 лет) с впервые установленным диагнозом гепатобластомы или гепатоцеллюлярной карциномы. По протоколу работали все основные исследовательские группы мира. В Европе SIOPEL, в Северной Америке COG и в Японии JPLT, немецкая исследовательская группа GPOH входит в группу SIOPEL. Немецкий национальный исследовательский центр находится в Мюнхенской больнице LMU (Dr. von Hau-nersches Kinderspital) под руководством проф. д-ра мед.н. Ирен Шмид.
• Лечебный регистр опухолей печени „GPOH Lebertumorregister“: регистр для детей, подростков и молодых взрослых (в возрасте до 20 лет) с доброкачественной или злокачественной опухолью печени в Германии. Регистр был открыт в 2011 году, когда закончил работу исследовательский протокол HB 99. И с тех пор он работает главным образом для сбора данных с целью улучшения знаний о заболевании и, следовательно, будущих вариантов лечения. Научно-исследовательская группа также принимала участие в разработке исследовательского протокола PHITT (см. выше). Руководителем лечебного регистра является профессор д-р мед.н. Ирен Шмид, клиника LMU Munich (Dr. von Haunersches Kinderspital). Научно-исследовательский офис регистра предоставляет рекомендации по лечению.

Лечение по актуальным временными рекомендациям: Информацию о лечении пациентов с гепатобластомой в различных группах терапии по временным рекомендациям можно найти по этой теме здесь (на немецком языке).

Какие шансы вылечиться от гепатобластомы?

Перспективы выживания (прогноз) детей и подростков с гепатобластомой зависят от степени распространения заболевания, ответа на химиотерапию и возможного объема удаления опухоли. Для хорошего прогноз‎а необходимо полное удаление опухоли.

За последние десять-двадцать лет возможности химиотерапевтического лечения значительно расширились, что привело к все более высоким показателям излечения пациентов с гепатобластомой. По данным Немецкого детского канцер-регистра в настоящее время около 85% всех пациентов с гепатобластомой могут быть излечены (10-летняя выживаемость). Однако прогноз для конкретного пациента зависит в первую очередь от того, насколько запущена болезнь на момент постановки диагноза (стадия заболевания) и к какой группе риска относится пациент:

Наиболее благоприятные перспективы имеют пациенты, входящие в группы «очень низкого» и «низкого» риска. Поскольку их заболевание обычно очень хорошо реагирует на химиотерапию, вероятность полного удаления опухоли составляет более 90 %, соответственно высоки и показатели выживаемости (5-летняя выживаемость - более 90 %). У пациентов с «промежуточным риском» 5-летняя выживаемость составляет 70-80 %, в то время как у пациентов с «высоким риском», у которых 5-летняя выживаемость на сегодняшний день составляет 50-60 %, прогноз менее благоприятный. Эксперты по опухолям печени надеются, что протокол PHITT позволит улучшить показатели выживаемости.

Необходимое замечание: когда мы называем цифры по выживаемости детей, это значит, что мы даём только точную статистику по этой форме рака у детей. Они являются важным и точным подтверждением для всей группы пациентов с гепатобластомой. Но статистика не может предсказать, выздоровеет конкретный ребёнок, или нет. Если у вас есть вопросы, как специалисты оценивают прогноз конкретного варианта болезни у вашего ребёнка, обращайтесь, пожалуйста, к вашим лечащим врачам.